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富含萝卜硫素的西兰花芽提取物对精神分裂症患者的开发性研究
发表于：2021-02-20 作者：admin 来源：本站 点击量：14699
原文：Akihiro S , Nobuhisa K , Tsuyoshi S , et al. An Open Study of Sulforaphane-rich Broccoli Sprout Extract in Patients with Schizophrenia[J]. Clinical Psychopharmacology & Neuroscience, 2015, 13(1):62-67.
翻译：
1千叶大学医院儿童精神科，
2千叶大学法医精神卫生中心法律与精神病学系，
3千叶大学法医精神卫生中心医疗和康复科，
4千叶大学大学院医学研究科精神病学系，
5千叶大学医院精神科，
6木更津医院
7千叶大学法医心理健康中心，
8日本千叶县千叶大学法医心理健康中心临床神经科学研究室
目的：精神分裂症是一种以严重认知障碍为特征的精神障碍。越来越多的证据表明氧化应激在精神分裂症的病理生理学中起作用。从西兰花芽中提取的萝卜硫素（SFN）是一种具有强效抗氧化和抗炎活性的药剂。在这项研究中，我们试图评估SFN对精神分裂症药物治疗患者认知功能障碍的影响。
方法：我们共招募了10名精神分裂症患者，给出了知情同意书。参与者每天服用3片SFN（30毫克萝卜硫苷），持续8周。在开始和第8周，用阳性和阴性症状量表（PANSS）评估临床症状，用日版的共晶电池评价认知功能。
结果：共有7名患者完成了试验。试用后，单卡学习任务的准确性部分的平均得分显着增加。但是，我们发现参与者没有其他重大变化。
结论：该结果表明SFN具有改善精神分裂症患者认知功能的潜力。
引言
精神分裂症是一种精神障碍，其特征在于严重的认知障碍，以及阳性和阴性症状1。精神分裂症患者的认知缺陷被认为与背外侧前额叶皮层功能受损，与其他大脑区域（如顶叶皮层，丘脑和纹状体）的相互作用，以及神经递质系统（如多巴胺，γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸）的影响有关2。它还可能与抗精神病药物的依从性差有关，这是已知的复发和再住院的危险因素3,4。重要的是，认知障碍与精神分裂症患者密切相关5，从改善患者的生活质量这个角度出发，状态恢复至关重要。
已经有许多尝试来治疗精神分裂症患者的认知缺陷6。非典型抗精神病药在精神分裂症患者中改善了认知功能的几个领域，特别是工作记忆，执行功能和注意力7-9。使用α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂10,11，sigma-1受体激动剂12,13，选择性雌激素受体调节剂14，和D-氨基酸氧化酶抑制剂15等药物的辅助治疗方案在临床试验中进行了尝试。但是，没有建立金标准，部分原因是任何受试药剂缺乏足够的功效16。
越来越多的证据表明氧化应激在精神分裂症的病理生理学中起作用17-19。通过降低血浆超氧化物歧化酶22,23和/或线粒体功能的活性24，氧化损伤可能会导致精神分裂症患者的一系列认知缺陷20,21。基于这一证据，已经进行了几项评估抗氧化剂对精神分裂症影响的研究25。最近的研究报告了抗氧化剂处理可能产生积极的影响，如N-乙酰半胱氨酸26，维生素27，银杏叶提取物28和必需多不饱和脂肪酸29-32。然而，据我们所知，抗氧化剂改善精神分裂症患者认知缺陷的报道很少。在使用ω-3脂肪酸33的安慰剂对照试验中未发现认知缺陷减轻，而在安慰剂对照试验中，L-肌肽辅助治疗对认知功能的某些领域显示出有益效果和相当大的副作用34。
萝卜硫素（SFN）是属于西兰花芽中发现的异硫氰酸酯类有机硫化合物。已知它具有抗氧化和抗炎活性35。在临床上，SFN已被提议作为抗胃癌和其他身体疾病的替代疗法36。以前，我们报道SFN减轻了给予甲基苯丙胺37或苯环利定38后小鼠的行为异常，提示精神分裂症具有潜在的治疗效果。最近，我们发现SFN改善了苯环利定治疗小鼠的认知缺陷（Shirai等，手稿准备中）。迄今为止，还没有公布的研究报告显示SFN在精神分裂症中的有益作用。为了评估SFN对认知功能的疗效，我们在稳定的精神分裂症患者中进行了SFN增强的开放性试验。 此外，由于有报道BDNF显示出对抗氧化应激的神经营养活性39,40，我们测量了开始和第8周患者的脑源性神经营养因子（BDNF）的血清水平。
方法
研究设计及项目
这是一项针对精神分裂症患者的开放性初步临床试验。招募的门诊患者来自千叶大学医院，年龄在20至65岁之间，精神分裂症的诊断符合“精神疾病诊断和统计手册”第4版修订版（DSM-IV-TR）所定义的标准41，在试验开始前至少4周，以固定剂量开出一种非典型抗精神病药物（阿立哌唑，布南美林，奥氮平，帕潘立酮，哌罗匹隆，喹硫平或利培酮）。性别不限，排除人群：孕妇；哺乳期妇女；智障人士；发育障碍；注意力缺陷多动障碍；谵妄；痴呆或其他类型的认知障碍；药物滥用障碍（咖啡因或尼古丁除外），进食障碍或人格障碍的患者；先前已经施用SFN超过8周的患者。
临床症状检测
在给出书面知情同意书后，参与者接受由Kagome公司（日本名古屋）制备的3片SFN，每天总共30mg 萝卜硫苷，持续8周。已知萝卜硫苷在体内代谢为SFN。 我们给每个参与者一张记录表，以确认每日服用SFN。我们检查表单，以评估每次访问时的合规性。
我们使用临床回访方式每2周评估每位患者的病情。此外，我们在开始，第4周和第8周进行了血液检查，以确保SFN的安全性。使用日版的共晶电池（CogState公司，美国康涅狄格州）测量认知功能，该电池由一系列计算的非语言测试组成42。在认知功能测试中，我们选择了5个子测试：检测，识别，一卡学习，一个后存储器和两个后存储器。在检测和识别任务中，主要性能指标反应时间是以毫秒（速度）为单位，使用log10转换进行标准化。在其他指标中，主要绩效指标是正确答案（准确度）的比例，使用反正弦平方根进行归一化43。
该试验中，在开始和第8周进行测试。我们还在基线，第4周使用阳性和阴性症状量表（PANSS）44以及临床总体印象（CGI）评估了参与者的精神症状。此外，我们在开始和第8周测量了每个参与者的血清BDNF水平。
BDNF血清水平的测量
在9:00至15:00之间收集来自所有受试者的血清样品，并储存在-80℃直至使用。使用人BDNF ELISA试剂盒（美国加利福尼亚州圣克拉拉Aviscera Bioscience公司）测量血清BDNF水平。为了使测定方差最小化，在同一天测量来自每个受试者的BDNF的血清水平。所有实验均一式两份进行。根据制造商的说明执行方案。使用自动酶标仪（美国加利福尼亚州森尼维尔Molecular Devices公司）测量每个孔的光密度。
统计分析
完成临床评估后，我们使用IBM SPSS Statistics22版本评估数据（美国纽约IBM公司）。基于意向治疗分析，适应最后观察结果，对退出研究的参与者的未测量分数进行了概述。考虑到样本量小，我们采用Wilcoxon符号等级检定进行统计分析。在这些分析中，p <0.05（双尾）的值被认为在统计学上具有显著意义。
结果
我们共招募了11名门诊患者，他们接受了针对精神分裂症的非典型抗精神病药物单药治疗。该试验于2012年10月至2013年7月进行。在11名参与者中，有1人在初步评估之前因个人原因撤回同意，共留下10名患者。 患者的人口统计学基线，临床和治疗特征如表1所示。三名参与者在试验期间退出，其CGI-S分数分别为5，5和7。原因是常规抗精神病药物治疗依从性差，同意参加治疗以及需要处理其他身体症状。事实证明，撤销并未导致SFN相关的不良事件。因此，共有7名参与者完成了试验。所有完成者都认为SFN具有良好的依从性（超过90％）。
单卡学习任务（OCLT）的准确性部分的平均得分显示从0.88显着增加到0.95（Wilcoxon签名等级测试：p = 0.043）。共晶电池中的其他分数没有显着变化。平均PANSS总分（基线时为91.7±16.2，4周后为91.6±16.6，8周后为91.0±16.3；平均值±标准差）也未显示任何变化。我们还将服用SFN 8周后的BDNF血清水平与完成者的基线数据进行比较，但未检测到统计学差异（表2）。
讨论
这些结果强调了使用SFN可能作为改善精神分裂症患者认知功能的辅助疗法。据我们所知，这是第一份报告强调精神分裂症药物治疗患者SFN增强的效果。共晶电池是认知功能的有效测量工具，类似于MATRICS（精神分裂症中改善认知的测量和治疗研究; http://www.matricsinc.org）46,47，被授权作为标准评估工具。精神分裂症患者认知障碍的成分48和其他疾病49,50。其重测信度足够高，可用于临床评估43，同时评估其在系统评价中具有中等可靠性和有效性51。在日本患者队列研究中有较高的价值42。
OCLT是一种连续的视觉识别学习任务，主要估计视觉识别学习，注意力和短期记忆52-54。其准确度得分与健康对照中的迷你心理检查的得分呈负相关，这表明它应该能够以相当程度的敏感性检测认知障碍43。在这项研究中，我们发现SFN改善了精神分裂症患者的OCLT平均得分，这意味着它可能具有增强认知功能领域的潜力，例如注意力集中。
另一方面，在本研究中，除OCLT之外的其他分数没有变化。一个后退记忆任务（OBMT）和两个后记忆任务（TBMT）也反映了受试者的工作记忆和注意力。 在这项研究中，参与者的基线准确率足够高（OBMT为93％，TBMT为88％）。 因此，由于天花板效应，有可能无法通过这些任务检测到认知功能的改善。
据报道，SFN还可减轻抗精神病药物引起的氧化应激55。除了改善认知功能外，SFN可能提供更安全和有益的治疗，避免抗精神病药物经常引起的慢性问题。
目前，聚焦电池的实践效果尚未达成共识。在一些使用健康志愿者和精神分裂症患者的研究中，在共晶电池的一些测量中，在一个月的测试-再测试间隔中没有观察到练习效果56,57。在对痴呆患者的研究中，共晶表现出可接受的稳定性，即使在短暂的重测试间隔期间也没有或只有极少的练习效果58,59。另一方面，一项研究中，一些计算机化的神经认知评估工具适用于现役军事样本，有一项研究发现，与共晶中的其他任务相比，OCLT的组内相关分数不高60。
一项开放标签的多国方法研究报告称，与第一次给药相比，共晶电池的综合评分对第二次给药显示出适度的实践效果（效应大小= 0.28,95％可信区间[CI] -0.05至0.61）；然而，在第二次和第三次给药之间没有观察到进一步的实践效果（效应大小= -0.05,95％CI -0.03至0.46），表明在第二次给药时试验效果已饱和61。相比之下，另一项在老年健康人中进行了12个月重复性检查的研究，从基线到12个月的访问，在OCLT的表现准确性方面，样本表现略有改善，但该研究未能确定在三个月内的前两次访问之间实践效果52。总而言之，虽然共晶中的实践效果不容忽视，但在本研究中提出的结果中极不可能成为混淆因素。
多个数据暗示BDNF在精神分裂症的病理生理学中作用62,63。一些论文指出了BDNF在与精神分裂症相关的认知缺陷中的作用64,65。虽然我们检测到一些认知缺陷的恢复，但我们发现在补充SFN八周后患者的血清BDNF没有变化。关于BDNF在SFN治疗机制中的作用的进一步研究将是必要的。
总之，我们的临床试验表明，SFN有可能改善精神分裂症患者的某些认知功能领域。需要进一步的研究，包括随机，双盲，安慰剂对照试验，以及氧化应激潜在生物标志物的测量。为确定SFN在精神分裂症中使用的有效性和安全性，需要进行较长时间的较大规模试验。
总之，我们的初步研究表明，富含SFN的西兰花芽提取物的补充疗法可能有助于改善精神分裂症患者的认知缺陷。
致谢
我们非常感谢Kazushi Tsuru在此试验期间使用聚焦测量参与者的认知功能。
翻译：
富含萝卜硫素的西兰花芽提取物对精神分裂症患者的开发性研究
Akihiro Shiina 1,2 , Nobuhisa Kanahara 3 , Tsuyoshi Sasaki 1 , Yasunori Oda 4 , Tasuku Hashimoto 4 , Tadashi Hasegawa 5 , Taisuke Yoshida 6 , Masaomi Iyo 1,4,5,7 , Kenji Hashimoto 81千叶大学医院儿童精神科，
2千叶大学法医精神卫生中心法律与精神病学系，
3千叶大学法医精神卫生中心医疗和康复科，
4千叶大学大学院医学研究科精神病学系，
5千叶大学医院精神科，
6木更津医院
7千叶大学法医心理健康中心，
8日本千叶县千叶大学法医心理健康中心临床神经科学研究室
目的：精神分裂症是一种以严重认知障碍为特征的精神障碍。越来越多的证据表明氧化应激在精神分裂症的病理生理学中起作用。从西兰花芽中提取的萝卜硫素（SFN）是一种具有强效抗氧化和抗炎活性的药剂。在这项研究中，我们试图评估SFN对精神分裂症药物治疗患者认知功能障碍的影响。
方法：我们共招募了10名精神分裂症患者，给出了知情同意书。参与者每天服用3片SFN（30毫克萝卜硫苷），持续8周。在开始和第8周，用阳性和阴性症状量表（PANSS）评估临床症状，用日版的共晶电池评价认知功能。
结果：共有7名患者完成了试验。试用后，单卡学习任务的准确性部分的平均得分显着增加。但是，我们发现参与者没有其他重大变化。
结论：该结果表明SFN具有改善精神分裂症患者认知功能的潜力。
引言
精神分裂症是一种精神障碍，其特征在于严重的认知障碍，以及阳性和阴性症状1。精神分裂症患者的认知缺陷被认为与背外侧前额叶皮层功能受损，与其他大脑区域（如顶叶皮层，丘脑和纹状体）的相互作用，以及神经递质系统（如多巴胺，γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸）的影响有关2。它还可能与抗精神病药物的依从性差有关，这是已知的复发和再住院的危险因素3,4。重要的是，认知障碍与精神分裂症患者密切相关5，从改善患者的生活质量这个角度出发，状态恢复至关重要。
已经有许多尝试来治疗精神分裂症患者的认知缺陷6。非典型抗精神病药在精神分裂症患者中改善了认知功能的几个领域，特别是工作记忆，执行功能和注意力7-9。使用α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂10,11，sigma-1受体激动剂12,13，选择性雌激素受体调节剂14，和D-氨基酸氧化酶抑制剂15等药物的辅助治疗方案在临床试验中进行了尝试。但是，没有建立金标准，部分原因是任何受试药剂缺乏足够的功效16。
越来越多的证据表明氧化应激在精神分裂症的病理生理学中起作用17-19。通过降低血浆超氧化物歧化酶22,23和/或线粒体功能的活性24，氧化损伤可能会导致精神分裂症患者的一系列认知缺陷20,21。基于这一证据，已经进行了几项评估抗氧化剂对精神分裂症影响的研究25。最近的研究报告了抗氧化剂处理可能产生积极的影响，如N-乙酰半胱氨酸26，维生素27，银杏叶提取物28和必需多不饱和脂肪酸29-32。然而，据我们所知，抗氧化剂改善精神分裂症患者认知缺陷的报道很少。在使用ω-3脂肪酸33的安慰剂对照试验中未发现认知缺陷减轻，而在安慰剂对照试验中，L-肌肽辅助治疗对认知功能的某些领域显示出有益效果和相当大的副作用34。
萝卜硫素（SFN）是属于西兰花芽中发现的异硫氰酸酯类有机硫化合物。已知它具有抗氧化和抗炎活性35。在临床上，SFN已被提议作为抗胃癌和其他身体疾病的替代疗法36。以前，我们报道SFN减轻了给予甲基苯丙胺37或苯环利定38后小鼠的行为异常，提示精神分裂症具有潜在的治疗效果。最近，我们发现SFN改善了苯环利定治疗小鼠的认知缺陷（Shirai等，手稿准备中）。迄今为止，还没有公布的研究报告显示SFN在精神分裂症中的有益作用。为了评估SFN对认知功能的疗效，我们在稳定的精神分裂症患者中进行了SFN增强的开放性试验。 此外，由于有报道BDNF显示出对抗氧化应激的神经营养活性39,40，我们测量了开始和第8周患者的脑源性神经营养因子（BDNF）的血清水平。
方法
研究设计及项目
这是一项针对精神分裂症患者的开放性初步临床试验。招募的门诊患者来自千叶大学医院，年龄在20至65岁之间，精神分裂症的诊断符合“精神疾病诊断和统计手册”第4版修订版（DSM-IV-TR）所定义的标准41，在试验开始前至少4周，以固定剂量开出一种非典型抗精神病药物（阿立哌唑，布南美林，奥氮平，帕潘立酮，哌罗匹隆，喹硫平或利培酮）。性别不限，排除人群：孕妇；哺乳期妇女；智障人士；发育障碍；注意力缺陷多动障碍；谵妄；痴呆或其他类型的认知障碍；药物滥用障碍（咖啡因或尼古丁除外），进食障碍或人格障碍的患者；先前已经施用SFN超过8周的患者。
临床症状检测
在给出书面知情同意书后，参与者接受由Kagome公司（日本名古屋）制备的3片SFN，每天总共30mg 萝卜硫苷，持续8周。已知萝卜硫苷在体内代谢为SFN。 我们给每个参与者一张记录表，以确认每日服用SFN。我们检查表单，以评估每次访问时的合规性。
我们使用临床回访方式每2周评估每位患者的病情。此外，我们在开始，第4周和第8周进行了血液检查，以确保SFN的安全性。使用日版的共晶电池（CogState公司，美国康涅狄格州）测量认知功能，该电池由一系列计算的非语言测试组成42。在认知功能测试中，我们选择了5个子测试：检测，识别，一卡学习，一个后存储器和两个后存储器。在检测和识别任务中，主要性能指标反应时间是以毫秒（速度）为单位，使用log10转换进行标准化。在其他指标中，主要绩效指标是正确答案（准确度）的比例，使用反正弦平方根进行归一化43。
该试验中，在开始和第8周进行测试。我们还在基线，第4周使用阳性和阴性症状量表（PANSS）44以及临床总体印象（CGI）评估了参与者的精神症状。此外，我们在开始和第8周测量了每个参与者的血清BDNF水平。
BDNF血清水平的测量
在9:00至15:00之间收集来自所有受试者的血清样品，并储存在-80℃直至使用。使用人BDNF ELISA试剂盒（美国加利福尼亚州圣克拉拉Aviscera Bioscience公司）测量血清BDNF水平。为了使测定方差最小化，在同一天测量来自每个受试者的BDNF的血清水平。所有实验均一式两份进行。根据制造商的说明执行方案。使用自动酶标仪（美国加利福尼亚州森尼维尔Molecular Devices公司）测量每个孔的光密度。
统计分析
完成临床评估后，我们使用IBM SPSS Statistics22版本评估数据（美国纽约IBM公司）。基于意向治疗分析，适应最后观察结果，对退出研究的参与者的未测量分数进行了概述。考虑到样本量小，我们采用Wilcoxon符号等级检定进行统计分析。在这些分析中，p <0.05（双尾）的值被认为在统计学上具有显著意义。
结果
我们共招募了11名门诊患者，他们接受了针对精神分裂症的非典型抗精神病药物单药治疗。该试验于2012年10月至2013年7月进行。在11名参与者中，有1人在初步评估之前因个人原因撤回同意，共留下10名患者。 患者的人口统计学基线，临床和治疗特征如表1所示。三名参与者在试验期间退出，其CGI-S分数分别为5，5和7。原因是常规抗精神病药物治疗依从性差，同意参加治疗以及需要处理其他身体症状。事实证明，撤销并未导致SFN相关的不良事件。因此，共有7名参与者完成了试验。所有完成者都认为SFN具有良好的依从性（超过90％）。
单卡学习任务（OCLT）的准确性部分的平均得分显示从0.88显着增加到0.95（Wilcoxon签名等级测试：p = 0.043）。共晶电池中的其他分数没有显着变化。平均PANSS总分（基线时为91.7±16.2，4周后为91.6±16.6，8周后为91.0±16.3；平均值±标准差）也未显示任何变化。我们还将服用SFN 8周后的BDNF血清水平与完成者的基线数据进行比较，但未检测到统计学差异（表2）。
讨论
这些结果强调了使用SFN可能作为改善精神分裂症患者认知功能的辅助疗法。据我们所知，这是第一份报告强调精神分裂症药物治疗患者SFN增强的效果。共晶电池是认知功能的有效测量工具，类似于MATRICS（精神分裂症中改善认知的测量和治疗研究; http://www.matricsinc.org）46,47，被授权作为标准评估工具。精神分裂症患者认知障碍的成分48和其他疾病49,50。其重测信度足够高，可用于临床评估43，同时评估其在系统评价中具有中等可靠性和有效性51。在日本患者队列研究中有较高的价值42。
OCLT是一种连续的视觉识别学习任务，主要估计视觉识别学习，注意力和短期记忆52-54。其准确度得分与健康对照中的迷你心理检查的得分呈负相关，这表明它应该能够以相当程度的敏感性检测认知障碍43。在这项研究中，我们发现SFN改善了精神分裂症患者的OCLT平均得分，这意味着它可能具有增强认知功能领域的潜力，例如注意力集中。
另一方面，在本研究中，除OCLT之外的其他分数没有变化。一个后退记忆任务（OBMT）和两个后记忆任务（TBMT）也反映了受试者的工作记忆和注意力。 在这项研究中，参与者的基线准确率足够高（OBMT为93％，TBMT为88％）。 因此，由于天花板效应，有可能无法通过这些任务检测到认知功能的改善。
据报道，SFN还可减轻抗精神病药物引起的氧化应激55。除了改善认知功能外，SFN可能提供更安全和有益的治疗，避免抗精神病药物经常引起的慢性问题。
目前，聚焦电池的实践效果尚未达成共识。在一些使用健康志愿者和精神分裂症患者的研究中，在共晶电池的一些测量中，在一个月的测试-再测试间隔中没有观察到练习效果56,57。在对痴呆患者的研究中，共晶表现出可接受的稳定性，即使在短暂的重测试间隔期间也没有或只有极少的练习效果58,59。另一方面，一项研究中，一些计算机化的神经认知评估工具适用于现役军事样本，有一项研究发现，与共晶中的其他任务相比，OCLT的组内相关分数不高60。
一项开放标签的多国方法研究报告称，与第一次给药相比，共晶电池的综合评分对第二次给药显示出适度的实践效果（效应大小= 0.28,95％可信区间[CI] -0.05至0.61）；然而，在第二次和第三次给药之间没有观察到进一步的实践效果（效应大小= -0.05,95％CI -0.03至0.46），表明在第二次给药时试验效果已饱和61。相比之下，另一项在老年健康人中进行了12个月重复性检查的研究，从基线到12个月的访问，在OCLT的表现准确性方面，样本表现略有改善，但该研究未能确定在三个月内的前两次访问之间实践效果52。总而言之，虽然共晶中的实践效果不容忽视，但在本研究中提出的结果中极不可能成为混淆因素。
多个数据暗示BDNF在精神分裂症的病理生理学中作用62,63。一些论文指出了BDNF在与精神分裂症相关的认知缺陷中的作用64,65。虽然我们检测到一些认知缺陷的恢复，但我们发现在补充SFN八周后患者的血清BDNF没有变化。关于BDNF在SFN治疗机制中的作用的进一步研究将是必要的。
总之，我们的临床试验表明，SFN有可能改善精神分裂症患者的某些认知功能领域。需要进一步的研究，包括随机，双盲，安慰剂对照试验，以及氧化应激潜在生物标志物的测量。为确定SFN在精神分裂症中使用的有效性和安全性，需要进行较长时间的较大规模试验。
总之，我们的初步研究表明，富含SFN的西兰花芽提取物的补充疗法可能有助于改善精神分裂症患者的认知缺陷。
致谢
我们非常感谢Kazushi Tsuru在此试验期间使用聚焦测量参与者的认知功能。
本文由福山生物整理翻译，转载请注明出处。
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