摘要：硒和含硒的化合物在癌症预防或治疗方面有潜在的应用前景，已经引起了全世界科学家的重视和努力。不同的有机硒化合物具有不同的含硒官能团，已经被报道具有抗癌或化学预防活性。在这些含硒化合物中间，硒氰酸盐类、硒脲类、硒酯类、含硒杂环类、硒纳米粒子、硒化物和二硒醚类等已经被考虑作为有效预防和治疗癌症以及其他相关疾病的药物。在这篇综述中，我们将重点放在已有报道有癌症预防和治疗作用的硒化物和二硒醚化合物上。
本文选取的80余种硒化物和二硒化物为代表化合物，包括有前途的抗氧化剂、预氧化剂、氧化还原调节、化学预防、抗癌、细胞毒性和放射防护化合物，以及其他的活性。这项工作的目的是突出这些新颖的有机硒化合物，为激发医药化学家在寻找新的有前途的衍生物的灵感提供了可能。

1.简介
许多作者广泛地综述了硒在人体健康中的不同应用^{[1 - 4]}。硒是构成硒亚胺酸硒蛋氨酸的重要元素(1，图1a)和硒半胱氨酸(2)。最新的是硒蛋白的基本组成^{[5 - 7]}和其缺乏可导致严重的疾病^[1,2]。硒蛋白对人体健康具有重要作用。最著名的是谷胱甘肽过氧化物酶，碘腺嘌呤脱碘酶，硫氧还蛋白。不同的谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)参与其中清除自由基;碘代嘌呤脱碘酶能够激活和失活甲状腺激素。硫氧还蛋白还原酶再生硫氧还蛋白(一种重要的抗氧化剂)，硒蛋白P参与了血浆和血浆中硒的转运抗氧化防御脂类中的自由基^[5-7]。

图1:天然存在的硒化物(a)和二硒化物(b)。
对有化学预防和/或抗癌活性的有机和无机含硒化合物已被发现，不同的作者对此进行了综述^{[8 - 14]}。硒作为一种抗氧化剂和一种促氧化剂的二重性为其应用于癌症预防和治疗的潜力提供了基础。这种双重的化学预防和抗癌作用已被不同作者广泛讨论或报道^[15-18]。关于化学预防，不同硒化合物的作用机制是谷胱甘肽过氧化物活性^[19]。虽然无机硒化合物可能是较好的化学预防剂，但有机硒化合物具有较低的毒性。在这些无机硒化合物中，亚硒酸盐因其具有化学预防^[21]和抗癌活性^[22]而倍受关注。
另一方面，有机硒化合物的活性机制是不同的^[23]。其中最常见的是通过消除自由基来减少氧化应激自由基^[24,25]，即诱导突变^[26]，激活细胞毒活性^[27]并触发凋亡事件^[28,29]。然而，某些硒化合物可以通过其他不太常见的方式发挥作用机制，如抑制血管生成的^[30]，抑制肿瘤的外排泵多药耐药细胞株^[31]与化疗药物^[32]活性的增强。此外，抗癌有机硒化合物和化学预防有机硒化合物的化学结构品种繁多，包括硒氰酸盐^[33]、硒脲类^[34]、硒酯类^[35]、杂环化合物等环内硒^[36]，硒纳米粒子^[37]，硒化物和二硒化物。
在此，我们综述了硒化物和二硒化物的抗癌和化学预防活性，特别关注它们的生物作用机制。二硒醚化合物的对称问题，作为一个有利于抗癌活性^[38]的特点，也在考虑之中。
 
2.硒和二硒化合物的治疗前景
2.1天然存在的硒化物和二硒化物
二硒醚类化合物受到了广泛的关注，这不仅是因为这个部分通常存在于膳食化合物的代谢物中，而且尤其因为它们曾经存在过被认为是氧化还原循环中最重要的物质之一。与此同时，硒半胱氨酸，一种天然存在的二硒酰胺(3，图1b)，具有很强的抗氧化性能^[39]和被考虑与几项化学预防的研究有关。因此，在肿瘤发展的开始前阶段，它是有效的4-(甲基亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)诱导小鼠肺肿瘤对化学致癌作用敏感的模型(A/J小鼠模型) ^[40]。
  在一个不同的研究中,3被发现通过激酶调节可引起人乳腺腺癌MCF-7细胞凋亡^[41]。HepG2人肝癌细胞和分离的大鼠肝线粒体^[42]中也有3诱导凋亡的作用。在这种情况下，提出的机制是凋亡参与线粒体通透性转变孔的开放(并与之相关)失去?ψm,线粒体肿胀,细胞色素c的释放),这是由交联并通过反应生成超氧自由基阴离子(o2•−)与谷胱甘肽(GSH)^[42]。硒半胱氨酸(4)氧化分离的蛋白巯基线粒体和HepG2细胞的粗提物中，完整的HepG2细胞中没有。这些证据表明，这一反应与3类似，排除了它无法通过细胞膜的可能性。另外，二甲基二硒酰胺(5)是另一种自然生成的二硒酰胺具有抗氧化损伤的作用^[43]。
2.2合成的联硒化物
除了生物上存在的二硒醚类化合物，各种合成的二硒醚类化合物也有癌症预防的潜力。由于二硒醚类化合物的数量较多，本文对它们的功能性的生物活性进行了综述:抗氧化活性，预氧化剂/氧化还原调节，激酶调节，抗增殖/细胞毒性和凋亡。上述二硒醚类化合物的化学名称总结见表1。
表1. 合成的联硒化物

2.2.1合成二硒类化合物的抗氧化活性:类GPx、金属结合、化学预防和自由基清除能力
二苯基二硒酰胺(6，图2)已在多项研究中得到评价，被认为是评价抗氧化性能和谷胱甘肽过氧化物样(GPx-like)活性的参考化合物^[44-48]。其中在不同种类(小鼠和大鼠)的二芳基和二烷基二硒酰胺中，6表现出较高的抗氧化活性。如二乙基(9)和取代的二芳基二硒酰胺，如二(对氯苯酚)二硒酰胺(10)，对脂质过氧化反应有效，但在小鼠和大鼠中表现出不同的抗氧化能力，在小鼠^[46]中更强。
Straliott等人^[49]证实了二苯二硒酰胺(6)对小鼠J774巨噬细胞样细胞在低密度脂蛋白(LDL)氧化过程中产生了活性氧(ROS)的保护作用。6的氧化还原信号,伴随着下调核因子-κB (NF -κB),一个转录因子参与促凋亡通路激活ROS。 Melo等人发现，6也能够保护乳腺癌(MCF-7)细胞免受他莫西芬激素治疗引起的氧化损伤，而不干扰其细胞毒性^[50]。他们的结论是，如果在低浓度下使用，6可以作为一种有效的抗病毒药，以防止癌症诱导的风险。

图2。具有抗氧化剂和/或预氧化剂的合成二硒类化合物及相关硒化物或硒醇^[44-68]
 
三氟甲基取代二苯二硒酰胺(11)被报道为一种抗诱变和抗基因毒性硒衍生物^[51]。保护中国仓鼠肺成纤维细胞(V79细胞)对过氧化氢诱导DNA损伤剂量低至12.5微摩尔. 此外,11模拟过氧化氢酶活性比6更好,包括形成不同的产品和与过氧化氢的反应。
二甲基-(5)、二苯基-(6)和二苄基二硒酰胺(7)诱导醌还原酶和谷胱甘肽- s -转移酶活性^[52]。生成的硒醇衍生物(即，生理pH值下的硒酸盐)可以被认为是导致这种反应的代谢物。
硒酸盐由于硒-氢键的高酸性(硒的极化率高，硒-氢键比等效的S-H键和O-H键更不稳定)，很容易从硒酸盐中生成硒酸盐，这使得硒在生理pH值^[53]下能够快速且几乎完全电离。对甲氧基苯基硒醇(12)是最早检测出的抑制肿瘤发生的硒醇之一，对甲氧基苯基硒醇(12)对偶氮甲烷诱导的大鼠肝脏^[54]、结肠和肾脏^[55]肿瘤均有抑制作用。
另一方面，Kunwa等人的[56]测定了3,3,0 -二硒丙酸(13)的抗氧化活性和GPx活性。13可通过自由基诱导应激抑制红细胞内源性抗氧化剂(GSH)水平的降低。但与亚硒酸钠或依布硒林相比，其GPx活性较低。化合物13一直也作为辐射防护剂对全身γ辐射在瑞士白化病老鼠^[57]。在这项体内研究中，作者得出结论，13可以减弱辐射引起的DNA损伤。此外，它可以抑制辐射诱导的脾脏凋亡，逆转辐射诱导的促凋亡BAX和抗凋亡Bcl-2基因表达的改变。
在二苯基硒上添加第二个苯基，将其转化为双萘酚二硒酰胺(14)，表明其具有显著的抗氧化活性^[58]。化合物14可以起到保护作用对2-硝基丙烷(2-NP)诱导大鼠肝氧性的影响。
包括氮进入苯环，将其转化为吡啶环(15)，提供了细胞保护作用^[59]。2-吡啶衍生物15引起Cu²⁺还原电位的变化最大，也是金属硫蛋白(MT)测定中催化活性最好的化合物。类似地，N -外环苯胺衍生物16在抗氧化实验中表现出很好的活性。事实上，在人类皮肤中，16表现出比依布硒林更好的抗氧化性，UVA诱导的成纤维细胞(FCP7)在UVA诱导的应激下培养，预示16可以作为开发更有效的^[46]多功能抗氧化剂的先导化合物。作者认为，这些不同的活性(它们的氮和硫基的gpx样和金属结合特性)可以解释这些化合物对ROS造成的损伤所具有的特殊保护作用。一个平行的研究的报告中，硒金属配合物在DNA损伤抑制中的作用是必不可少的。
在对选定的分子内配位二硒基二烯醚^[45]进行活性评价时，萘胺衍生物17没有表现出类似gpx的活性。相比之下，苯环或萘环被(二甲胺基)甲基取代的化合物(18- 20)是有活性的，这些观察结果归因于在硒附近存在更好的供电子基团^[61]。同样的，21的活性也很好，一个吸电子基团(硝基)在硒的邻位。同样的作者先前也基于二茂铁对相关二硒酰胺的硫醇过氧化物类活性进行了评估，如22^[62]。二茂铁的引入增加了活性，尽管最重要的作用被怀疑是通过分子内N。Se配位化合物，如23，与酰胺基团配位较低，因此氮原子配位仅优于6和17(类gpx活性:22 > 20 >21 >> 18 > 23 >> 6 > 17)。
Bhabak和Mugesh^[63]报道联硒化物化合物的抗氧化活性增强如化合物18，引入甲氧基集团作为取代基在含硒化合物(19)的邻位,观察化合物19的活性增强，通过动力学和计算方法研究,归结为甲氧基基团改变了硒周围的空间和电子环境,特别是,防止过氧化物的过度氧化，防止催化循环中间产物硒酰硫化物中的硫醇交换反应。同样的作者也发现了仲氨基取代的二硒酰胺的GPx活性的增强
对甲氧基苯基(24a)和对氯苯基取代(24b)化合物是一系列含咪唑衍生物中活性最好的分子，它们具有类似gpx的活性，并能被谷胱甘肽(GSH)降低^[65]。在类gpx活性方面，它们比依布硒林强4倍，而对GSH的反应活性比化合物6强3-5倍。一般来说，最有效的化合物是在咪唑环的5位取代的化合物，靠近硒原子。除此之外，这些抗氧化研究并没有发现其他明确的结构-活性关系。
Romano等人^[66]进行了一项有趣的研究，比较了新型硒代氨基甲酸酯衍生物清除自由基1,1-二苯基-2-吡啶酰肼(DPPH)和2,2-偶氮比(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)的能力，以及它们模仿GPx活性的能力。两个含有共同活性片段的家族，由硒氰酸酯和二硒酰胺衍生物组成，尽管硒的量是二硒酰胺的两倍(以摩尔为基础)并且对称，但它们的活性相差不大。在二硒化合物中，25a、25b和25c(图2)对DPPH和ABTS表现出潜在的自由基清除活性，但不表现出类似gpx的活性。
Fuentes-Aguilar等^[67]在评价一组硒甾体(26和27等)的gpx类活性时，发现所有考虑的化合物的gpx类活性都低于依布硒林。
在某些情况下，二硒酰胺的化学保护活性与构象限制有关。因此，某些环二硒酰胺(28a和28b)表现出比无环二芳基二硒酰胺更好的gpx类活性^[68]。然而，可以预期的是，这些化合物的一些性质是协同工作的，因为在萘基中引入甲氧基，使得衍生物28b的化学预防活性比28a有所增加。
2.2.2．合成的二硒酰胺的预氧化活性和氧化还原调节活性
二烷基二硒内酯(29和30)与二芳基二硒内酯(6、10和11)相比，在低浓度^[46]下表现为促氧化剂。根据体内研究，尽管6具有上述抗氧化潜能，但根据剂量、种类和给药途径的不同，6在一定条件下也可能是有毒的^[69,70]。
研究了硒化合物对细胞内氧化还原的调节作用。然而，细胞外氧化还原控制只是最近才发现与细胞摄取和选定的含硒衍生物的细胞毒性有关^[71,72]。细胞外氧化还原状态涉及细胞表面和分泌氧化还原活性蛋白的调控，似乎与细胞增殖和凋亡等多种生物学反应有关。半胱氨酸/胱氨酸偶联被认为在细胞外氧化还原状态中起关键作用，而硫氧还蛋白(Trx)、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)和蛋白质二硫异构酶(PDI)的表达可能增加半胱氨酸产量。除了苯硒醇(PhSeH)和依布硒林外，二苯基二硒酰胺(6，图2)和二苄基二硒酰胺(7)被认为是诱导小鼠巨噬细胞原264.7细胞和分化的人THP-1单核细胞胞外半胱氨酸积累的诱导剂^[72]。然而，无论是硒半胱氨酸(3，图1)还是甲基硒半胱氨酸都不能发挥相同的作用。作者提出了一个模型，细胞外半胱氨酸的产量增加，因为某些有机硒化合物诱导细胞表面TrxR1的表达。同样，硒酸盐被认为是具有生物活性的化合物种类，如6和苯硒在摩尔基础上表现出几乎相同的细胞效应^[72]。
二乙基二硒醚(9)和二丙基二硒醚(29)比二芳基二硒醚显示出更高的-SH基团氧化潜力，可能是因为生成的硒酸盐更亲核。二丁基二硒酰胺(30)在低浓度时是预氧化剂^[46]。
与内环的(15)和环外的(16)含氮单环联硒化物对比,在含有稠环的联喹啉-8-基联硒化物(31) 在浓度为5µM时作为一种促氧化剂,尽管它在浓度1µM 时表现出一种轻微的保护作用^[59]。
2.2.3．合成的二硒酰胺激酶调节活性
在激酶调控作为硒化合物抗癌作用机制的可能途径的框架下^[73]，Plano等人^[74]分析了一个有机硒化合物库。不同芳香族、异芳香族和脂肪族含氮基团(32-36，图3)的化合物对不同的激酶有显著的影响。其中双(4-氨基-3-羧基苯基)二硒酰胺衍生物32对细胞周期蛋白激酶(CDKs)活性有轻度抑制作用。另一方面,硒醇双取代吡啶 [2,3-d]嘧啶(33)和喹唑啉(34)被作为对癌症和其他疾病最好的候选化合物:他们能够有力激活胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R),在肿瘤生长,肿瘤细胞生存和抵抗治疗中扮演着重要的角色^[75]。与前一种化合物相同，吲哚类二硒酰胺35通过抑制酪氨酸激酶发挥作用^[73]。
含胺衍生物36^[76]的抗肿瘤作用部分归因于其抑制PI3激酶通路的能力(见2.2.4节)。

图3.合成的二硒酰胺及其相关的具有激酶调制特性的硒醇^[73-76]。
2.2.4．合成的二硒酰胺的抗增殖和细胞毒活性
有几种基于硒的化合物可以抑制恶性细胞的生长。这种化合物的挑战在于选择性，因为它对正常细胞的影响在理想情况下应该是微乎其微的。在具有抗增殖潜能的化合物中，5(图1)、6和7(图2)已经提到的抗氧化活性抑制了小鼠肝癌(Hepa 1c1c7)细胞^[52]的生长。作者指出，这种抑制作用细胞生长与其诱导醌还原酶和谷胱甘肽- s -转移酶活性的潜能有关。相比之下，3,3,0 -二烯硒酸13，被作为为一种放射性保护剂和一种自由基清除剂，在使用浓度时，未发现对淋巴细胞和EL4肿瘤细胞有毒性^[56]。
关于苯基氨基甲酸酯二硒化合物25a，25b和25c (图2)^[66], 显示出自由基清除活性但缺乏GPx活性(上面提到的),在几个联硒化物对人类肿瘤细胞系的测试中，他们展现出最好的抗增殖活性，这些细胞包括肺癌(HTB-54),结肠癌癌(HT-29),淋巴细胞性白血病(CCRF-CEM),乳腺腺癌(MCF-7)和前列腺腺癌(PC-3)。不幸的是,大多数化合物在肿瘤细胞和非肿瘤细胞中均表现出相似的活性。随后的分子模型分析^[77]，得出结论，细胞毒活性与释放活性片段的能力大小有关:中心公共片段、醇或酚的片段，或相应的硒醇(RSeH)和硒酸(RSeOH)衍生物。
雌激素酮和基于薯蓣皂苷元联硒化物(26、27),体外抗增殖活性对一个6人小组固体肿瘤细胞系,检测到100µM浓度时,是可以忽略不计的^[67]。癌细胞系包括非小细胞肺癌(A549和SW1573)、乳腺癌(hla -100和T-47D)、宫颈癌(HeLa)和结肠癌(WiDr)^[67]。
取代的双嘧啶联硒化合物37a-d（图4），取代的双芳烷基联硒化合物（7），取代的双吡啶联硒化合物15和38，双(苯乙基)联硒化物（39），双二苯甲酯联硒化合物(40)，含邻苯二甲酰亚胺联硒化合物(41)和含吗啉的联硒化合物(42) (分别为图2和图4)体现了对人类乳腺癌MCF-7细胞的抗增殖能力^[78]。这个氯取代的哒嗪衍生物37a显示出最高的效能,明显抑制MCF-7 细胞的增长通过一个浓度为10.34µM 的IC ₅₀值。此外，其他7种二硒酰胺(37b、37c、37d、38、15、41和42)对MCF-7细胞的IC₅₀活性高于阳性对照(5-氟尿嘧啶)，预示这些硒化合物具有潜在的抗癌活性。导致抗增殖活性的相对广泛的结构多样性使得很难推断出一个有效的结构-活性关系来解释这些结果，除了考虑到对称性，这意味着所有这些化合物中都存在二硒丙基^[78]。

图4.合成的具有抗增殖活动的的二硒类化合物^{[52,56,66,67,76-79]}。
上述Kim等人^[78]研究的两个活性化合物，邻苯二甲酸亚胺(41)和吗啉(42)衍生物，描绘了直接与硒结合的sp3碳原子。综上所述，尽管甲基硒醇被认为是膳食硒氨基酸具有抗癌活性的关键硒代谢物，但大多数报道具有抗癌活性的合成硒衍生物都描述了sp2的C-Se键^[79]。然而，Gowda等^[76]所述的化合物36(图3)也具有烷基C-Se键。报道了这种对称二芳基烷基二硒酰胺具有良好的抗癌活性。化合物36在实验室生成的WM35或WM115黑素瘤细胞系皮肤重建中，用于预防早期黑素细胞病变的发生^[76]。36的局部应用可抑制高达87%的黑色素瘤，毒理学作用可忽略不计。其作用机制与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和PI3激酶通路抑制剂相对应。这种联合作用解释了它与当时最著名的HDAC抑制剂suberoylanilide羟肟酸(SAHA)相比的有效性。此外，结果显示吲哚衍生物35(图3)对其他癌症类型有疗效，因为它也能够抑制胰腺(MIA-PA-Ca-2)、乳腺(MDA-MB-231)、前列腺(PC-3)或肉瘤(HT-1080)细胞株的细胞生长。
2.2.5.合成的二硒醚类化合物的凋亡活性
二苯联硒化物(6)可以抑制核转录因子的表达-κB (NF -κB),这是参与促凋亡通路激活的一个转录因子 ^[80]。同样，取代二芳基二烯醚类化合物11(图2)和43(图5)被证明可诱导人结肠癌细胞凋亡(HT-29)^[80]。Nedel等人采用3-(4,5-二甲基噻唑-2-酰基)-2,5-二苯基四唑溴化铵(MTT)法和流式细胞术分析11和43的作用。他们提出，除了p53、p21和MYC基因介导的细胞周期阻滞外，这种作用是通过激活依赖性和独立的通路产生的。

图5.合成的具有凋亡活性的二硒类化合物^[80-82]。
通过DNA细胞周期的分析和凋亡体形成的微观监测，证实了二硒酰胺44的细胞毒性和凋亡潜能(图5)^[81]。在13种不同取代基的对称芳联硒化物中^[81],化合物44显示出抑制人类白血病细胞HL-60细胞生长的最好活性(IC 50 = 8µM)。其对前列腺癌细胞 (PC-3),乳房(MCF-7),胰腺(MIA-PA-Ca-2)和结肠癌症细胞系(HCT-116)的潜在细胞毒性也得到了证明(各自的IC50值分别为13,18,25,27µM,)。44对HL-60细胞的增殖抑制作用包括抑制细胞周期的S期，通过线粒体依赖性诱导细胞凋亡途径。作者还用分子对接法测定了化合物44的DNA结合能力，表明化合物通过氢键选择性地结合到DNA的小沟槽中包括氟原子。这种结合通过苯环介导的疏水相互作用得到加强。有趣的是，含吡啶的化合物15(图2)对上述一系列细胞系并没有表现出明显的促凋亡作用^[81]。
一个包括9个对称二芳基烷基二硒类化合物的综合文库(Ar-(CH₂)n-Se-Se-(CH ₂) n-Ar; n = 0,1)已表明这些二硒类化合物有促使多个细胞系凋亡的潜能^[82]。考虑乳腺癌(MCF-7)细胞、人前列腺(PC-3)细胞、淋巴细胞白血病(CCRF-CEM)细胞和人结肠直肠癌(HT-29)细胞。同样，二芳基二硒酰胺(45，图5)是在超氧化物生成和细胞毒性方面表现出最佳治疗效果的化合物。因此，苯胺衍生物(45)为最有力的有机硒化合物(59个候选化合物中)，对人类前列腺癌(PC-3)细胞(IC₅₀ = 1.7µM),比依托泊苷(IC 50 = 13.6µM)的活性高8倍,在对常见的前列腺癌的治疗当中。化合物45(IC 50 = 4.3µM) 在MCF-7细胞中也表现出比依托泊苷(IC 50 = 17.5µM) 更多的细胞毒性和值得注意的细胞毒性效应在CCRF-CEM细胞(IC 50 = 9.0µM)和HT-29细胞(IC 50 = 9.8µM)。此外,化合物45 对MCF-7细胞的细胞周期分布的影响在G2 / M和S阶段。此外，45在CCRF-CEM细胞中产生了一种凋亡活性，由活性氧(ROS)介导，与作为阳性对照的促凋亡化合物喜树碱类似。
 
2.3．合成的硒化物
有机硒化合物相对于二硒酰胺衍生物在抗癌试剂文献中报道较少。在此，硒化物的研究主要分为抗氧化剂(氧化还原调节、抗氧化和化学预防化合物)和抗肿瘤化合物(具有抗增殖、细胞毒性和凋亡活性的衍生物)两大类。表2总结了上述硒化物的化学名称。
表2.文中提到的硒化物。

2.3.1．合成硒化物的氧化还原调节、抗氧化和化学预防作用
二烯丙基硒化物46(图5)在小鼠(DMBA)诱导的乳腺肿瘤模型中检测出显著的抗癌活性，该研究旨在比较有机硒化合物和相应的硫类似物的化学预防和抗癌潜力^[83]。这种对称硒化物在肿瘤发育的起始阶段给药，其保护活性约为其硫同位素(二烯丙基硫化物)的300倍。在Mecklenburg等人^[84]最近的一项研究工作中，哌嗪化合物47,它结合了氧化还原催化和金属配合属性,实际上在缺乏过氧化氢的条件下，对人类SK-Mel-5黑色素瘤细胞是无毒浓度(50µM) 的(91%存活25µM),而在有过氧化氢存在的条件下，它表现出高于其缺失(65%存活25µM)时2到3倍的毒性。化合物47(图5)在某种程度上能够识别特定细胞的氧化还原状态,根据这个状态,产生一种抗氧化或助氧化作用,它已被认为是一个传感器/效应的试剂。
一些硒化物已经从其抗氧化活性的角度进行了研究，但在这些情况下，它们还没有明确地与抗癌研究联系起来。如Kumakura等^[85]对水溶性环硒化物48的gpx类活性^[86]进行了研究(图5)，其衍生物48的抗氧化催化活性与环二硒酰胺28相同(图2)。根据作者所说，构象限制增加了HOMO能级，使硒原子更容易暴露。其他硒化物，如50a - c(图5)，通过高效液相色谱(HPLC)和核磁共振(NMR)检测，为硫醇与过氧化氢的反应提供了快速的反应速率^[87]。在决定氧化速率的过程中，硒原子上增加的正电荷的共振稳定作用使反应速率比未取代或以其他方式取代的甲氧基类似物更高。制备了聚乙二醇(PEG)衍生物50d和50e，并对其水溶性进行了研究，他们也有显著的活性。值得注意的是，未聚乙二醇的化合物和聚乙二醇的化合物在氧化反应中都表现出了最佳的活性，而硒铀酸螺二氧加合物在氧化反应中表现出较高的活性，活性降低时会产生螯合物。
吲哚硒化衍生物51^[88]和6-芳基硒烷基嘌呤52a和52b^[89]分别具有抗氧化损伤和自由基清除的潜能。除了防止氧化应激，化合物51没有显示出肝、肾或脑毒性。关于衍生品52a和52b,同时展现了一个重要的ABTS自由基清除活性在浓度等于或高于100µM时,尽管只有后者显示出中度的DPPH自由基清除活性,在浓度为200µM时。
多功能氧化萘-1,4-二酮硒化物(53,54a, 54b和55)在一个分子中结合多个氧化还原位点，包括醌基，特别适合在ROS下靶向(癌症)细胞。化合物53似乎触发了线粒体中超氧化物的形成，因为缺乏超氧化物歧化酶2 (SOD2)的酵母突变体对其具有超敏感性^[90]。另一方面，化合物54b表现出与依布硒林类似的gpx活性^[91]，使反应的初始速率提高了1.95倍依布硒林使反应速率提高了1.87倍)。
几种基于硫族化合物齐多夫定(3’-叠氮-3’ -脱氧胸苷，AZT)类似物的体外抗氧化活性被研究^[92]。首先,硫代酸活性物质(TBARS) 可定量测定脑匀浆中脂质过氧化的最终产物和化合物56b和56c在两个不同浓度(100和200µM) 显示良好的结果。此外,同样的化合物能够有效地分解过氧化氢，与DMSO(对照)和治疗用AZT相比，这种分解涉及到氧化50%的苯硫醇所需的时间减少了4 - 5倍。
2.3.2．合成硒化物的抗肿瘤活性
为了初步了解萘-1,4-二酮衍生物可能的细胞毒性(53,54a, 54b和55，图6)，我们对人髓系白血病K562细胞进行了活性筛选^[91]。化合物55被发现在10µM特别活跃,平均剩余细胞存活率仅为8.6%。而后者的作用也可能与保护醛(缩醛)功能有关:反应醛可在细胞中被释放，并发挥自身的毒性作用。在从白血病患者外周血(PB)中分离的慢性淋巴细胞白血病(CLL) b细胞中进行检测时，化合物54a和54b在低至亚微摩尔浓度时表现出较强的降低CLL b细胞存活率的活性^[91]。在相同浓度下，存活的健康供体外周血单个核细胞(PBMC)不受54a的影响，而化合物54b对健康对照细胞有较高的毒性。因此，化合物54a是选择性降低CLL细胞存活率最有效的药物。这种影响尤为明显在500 nM和1µm .氟达拉滨单一化疗主要组件用于慢性淋巴细胞白血病,只提供大约减少30%的慢性淋巴细胞白血病b细胞在体外生存在临床使用时可行的剂量。在浓度低至500 nM时，54a显著降低了细胞存活率，这意味着至少在体外，它与这种已建立的细胞静力学相比是很好的。
关于上述含硒醌类化合物，我们发现含硒1,2-萘醌类化合物(57，图7)的抗增殖活性优于其他1,2-和1,4-萘醌类化合物的硫原衍生物^[93]。对比后者的IC₅₀值在10至100µM之间和其他1,2-萘醌衍生物的在1和10µM之间,化合物57甚至在微摩尔浓度时对人早幼粒细胞白血病细胞(HL-60)和人类结肠癌细胞(HCT- 116)都有活性。57的显著活性主要是由1,2-萘醌基、硒原子和对硒的吸电子取代基三个因素决定的。不幸的是，没有检测到对癌症细胞和正常细胞的选择性细胞毒性。
临床应用AZT的主要限制之一与肝毒性有关。事实上,AZT在浓度为,200，100和50µM时显著减少肝细胞生存能力，与上述化合物56c(图6)在200µM时相比^[92]。当对膀胱癌细胞的细胞毒性(5637)进行检测时，AZT被证明在最低浓度下比其衍生物更有效地抑制肿瘤生长。然而，在最高浓度下,56a-c更有效，不引起细胞损伤。根据膜联蛋白检测，在5637细胞中，56a-c衍生物的促凋亡特性也优于AZT。因此,在浓度为50µM时, 56c诱导细胞凋亡的70%左右,而AZT引起细胞凋亡的8%左右。此外, 在浓度为100µm时，5637细胞与56a-c接触，细胞凋亡的比例达到90% 。DNA碎片的分析显示,56a-c显著增加凋亡和DNA断裂与AZT相比，。当研究抗凋亡Bcl-2和促凋亡BAX基因表达时，作者发现BAX: Bcl-2比值受这些化合物的影响。与对照组相比，暴露于AZT和56a-c的细胞中Bcl-2 mRNA水平显著降低，而BAX mRNA水平显著高于暴露于AZT的细胞。此外，化合物56a和56b与对照组相比，BAX对Bcl-2水平具有优势，半胱氨酸蛋白酶-9 mRNA水平显著升高。

图6.合成的具有抗氧化作用的硒化物^[83-92]。
Plano等^[94]评价了几种合成抗炎药物混合分子对四种癌细胞株的抗癌活性。在测试的化合物中，衍生物58(图7)是硒半胱氨酸与阿司匹林的结合物，仅对人胰腺癌细胞系(PANC-1细胞)有中度毒性。最有效的化合物是阿司匹林类似物N -取代2-硒氰乙基，这在降低结直肠癌(CRC)细胞的生存能力方面特别有效。
最近,Zhang等人^[95]研究了几种合成的有抗增殖活性吲哚苯基苯乙烯酮衍生物59和苯基吲哚酮衍生物60-61(图7)。这些化合物大部分在6个人类癌细胞系中表现出良好到极好的活性(IC50在亚微摩尔水平):非小细胞肺癌细胞(A549)，人类乳腺癌细胞(MDAMB-231)，人类肝癌细胞(HepG2)，人类上皮性宫颈癌细胞(HeLa)，人类结肠癌细胞(HCT-116和RKO)。在吲哚-查尔酮衍生物中，非取代吲哚-3-卡醛59的活性最高(23 ~ 79 nM)。研究发现，吲哚环上的N -甲基基团是不利的，其活性与吲哚环取代位置有关。化合物61(图7)是一种苯基吲哚酮衍生物，对6个人癌细胞株具有最强的抗增殖活性，其中A549细胞株的IC50值为4 nM, RKO细胞的IC50值为22 nM。微管动力学分析和免疫荧光试验证实,61能有效地抑制微管蛋白聚合(IC50 = 2.1±0.27µM)。进一步的细胞机制研究表明,61诱导G2 / M期,细胞凋亡与线粒体膜电位下降?ψM。与以氧原子代替硒原子的对照化合物(1氢-吲哚-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮相比，硒具有显著的替代作用，提示硒的引入有利于抗肿瘤活性。61的活性也表明苯甲酰在吲哚环上的结合位置很重要。

图7.合成的具有抗肿瘤活性的硒化物^[91-95]。

3.结论
我们对目前具有抗癌和化学预防作用的硒化合物的综述表明，二芳基二硒酰胺家族化合物比硒化物和二烷基二硒醚两种化合物得到了更广泛的研究。
通过对硒化合物结构与活性的综合研究，揭示了硒化合物结构与活性的关系，为硒类抗癌药物的进一步研究提供了有益的理论依据。具有直接芳香基团的对称二硒酰胺有最强和最光谱的抗癌活性。芳基环与硒之间的烷基间隔物通常会降低理想的生物活性。
芳香环性质的作用，包括它们的大小、杂原子的存在以及取代基的数量和种类，对于抗癌/化学预防作用的效力和决定机制至关重要。各种证据都强调了氮原子的重要性，氮原子要么作为外胺取代基出现，要么作为吡啶、吡啶、喹啉、吲哚或嘌呤的内环杂原子出现。或多或少的吸电子取代基。此外，卤素、三氟甲基或硝基(位于二苯基二硒酰胺芳香环上)也起着重要作用，可在特别危险的人类癌细胞系凋亡因子的结构中发现。然而，二苯二硒类化合物的未取代芳香族环已被证实有利于各种抗癌机制和化学预防活性,包括保护小鼠J774 巨噬样细胞,下调NF -κB或抗基因毒性。
另一方面，一些研究证实了供电的氧基取代基具有良好的化学预防作用。大量硒化合物的抗癌特性的广泛结果表明，它们的对称拓扑结构具有特殊的重要性。这种现象不仅存在于二芳基，也存在于二烷基二硒醚类化合物和硒化物类化合物的小家族中。在硒化物中，对称硒化二烯丙基化合物的抗癌作用最强，尽管环化合物比线性化合物的抗癌作用更强。最近对抗癌药物的研究也为硒化合物的生态位群提供了一些数据。，活性二茂铁和环二硒类化合物以及活性较低的硒甾体。
考虑有效的抗癌/化学预防活性和各种生物活性机制,硒化物,特别是联硒化物描述到目前为止,创建了一个 “小分子催化剂”的化合物库，可以用于进一步抗肿瘤药物的研究和开发过程中，高概率的发现癌症新疗法。
 

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