原文：Ghannadi F , Shamabadi A , Talebinejad M S ,et al.Sulforaphane Adjunct to Methylphenidate for Attention-deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial[J].Clinical Neuropharmacology, 2025, 48(6):181-187.DOI:10.1097/WNF.0000000000000658.

萝卜硫素辅助哌甲酯治疗注意缺陷/多动障碍： 一项随机、双盲、安慰剂对照试验 

摘要：

目的：注意缺陷/多动障碍（ADHD）的现有治疗策略有很大的局限性，因此需 要新的治疗方法。在这方面，本研究探讨了萝卜硫素由于其神经保护，抗炎和抗 氧化特性的作用。

方法：70 名 6 至 11 岁的 ADHD 门诊患者平均分配接受哌甲酯（0.3 至 1.5 mg/kg/d） 加萝卜硫素 30 mg/d 或匹配的安慰剂治疗，为期 8 周。采用教师和家长 ADHD 评定量表（ADHD-RS）在基线和第 4 周和第 8 周评估他们的症状。对患者的副 作用也进行了评估。

结果：萝卜硫素组 32 名患者和安慰剂组 31 名患者完成了研究，基线人口统计学 和临床特征相似（p < 0.05）。教师（η 2 ps 分别为 0.245、0.203 和 0.246）和家长 （η 2 ps 分别为 0.265、0.283 和 0.159）评定的 ADHD-RS 总分、注意力不集中和 多动冲动得分存在显著的时间处理交互作用。可以肯定的是，在教师（Cohen’ s ds 分别为 1.192、1.055 和 1.220）和家长（Cohen’s ds 分别为 1.344、1.446 和 0.966）评定的终点之前，萝卜硫素组的下降幅度明显更大。萝卜硫素组治疗效 果更好（ADHD-RS 总分降低≥40%），改善显著（ADHD-RS 总分降低≥50%）， 缓解率（ADHD-RS 总分≤18），直至终点（p <0.001）。两组毒副反应频次比 较，差异有统计学意义（p < 0.05）。

结论：萝卜硫素辅助哌甲酯对注意力不集中、多动冲动和 ADHD 儿童的所有症状都是有益的，安全且可耐受。

关键词：西兰花，联合药物治疗，多巴胺，神经免疫调节，随机对照试验 （Clin Neuropharm 2025；48:181-187） 

药物干预在注意缺陷多动障碍（ADHD）治疗中具有关键作用，尤其对因症状导致显著功能损害的患者 1。研究表明，使用哌甲酯等兴奋剂和可乐定等非兴 奋剂类药物治疗 ADHD，可通过调节大脑中多巴胺、去甲肾上腺素及其他神经 递质水平来缓解症状 2。然而，这些药物干预存在诸多局限：需频繁给药、疗效 显现延迟、患者依从率仅为 15%至 87%，且不建议用于合并特定疾病、存在禁 忌证、出现严重副作用或存在长期使用风险的患者 2,3。这些问题促使人们日益关 注新型治疗方案。 除多巴胺能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能及谷氨酸能神经递质系统对注意 缺陷多动障碍（ADHD）病理生理学的影响外 4,5，近期研究强调，炎症标志物水 平升高和氧化应激水平增加可破坏神经递质系统并导致神经元功能障碍，最终表 现为 ADHD 的特征性行为症状 6。已在 ADHD 患者中观察到炎症标志物水平升 高。这种炎症可干扰正常神经发育和脑功能，并导致认知缺陷 7。炎症可影响神 经递质系统，尤其是涉及多巴胺和去甲肾上腺素的系统 7,8。此外，活性氧产生和 抗氧化防御之间的不平衡可能导致线粒体功能受损和神经元损伤，进一步加剧 ADHD 症状 8。研究还表明，多巴胺和去甲肾上腺素可发生自氧化反应，导致活 性氧（ROS）的形成，从而加剧细胞损伤 6,8。基于这一证据，抗炎药物 7和抗氧 化剂 8已被提出作为注意缺陷多动障碍（ADHD）的潜在治疗方案。 萝卜硫素（Sulforaphane）是一种天然存在的异硫氰酸酯化合物，广泛存在 于西兰花等十字花科蔬菜中，其显著的抗炎和抗氧化特性已获学界认可 9,10。该 物质能有效抑制核因子κB 等促炎通路的激活 10。除抗炎作用外，萝卜硫素还可 激活核因子红细胞2相关因子2通路，该通路在调控抗氧化剂表达中起关键作用。 同时，通过上调抗氧化酶活性，萝卜硫素有助于缓解氧化应激 9。这些研究证据 表明，萝卜硫素具有潜在的治疗价值，值得深入探究。 据我们所知及文献检索，目前尚无直接的临床前或临床研究探讨萝卜硫素对注意缺陷多动障碍（ADHD）的疗效。然而，已有研究表明萝卜硫素可减轻自闭 症谱系障碍的行为症状 11。这些观察到的有益效应在此方面具有重要意义，因为 自闭症治疗通常针对共病症状（如易激惹），而注意缺陷多动障碍（ADHD）是 自闭症谱系障碍（ASD）患儿中最常见的共病精神健康诊断 12。本试验作为首个 研究，旨在采用金标准设计探讨萝卜硫素联合哌甲酯治疗 ADHD 患者的效果。

材料与方法

本 试 验 方 案 于 2022 年 9 月 13 日 发 布 于 伊 朗 临 床 试 验 注 册 中 心 （https://www.irct.ir/），该中心是世界卫生组织注册网络中的主要注册中心（注 册号：IRCT20090117001556N146）。本研究遵循《试验报告统一标准》指南（附 录 1，补充数字内容 1，http://links.lww.com/ CNP /A74）13。 

研究设计与实施背景 

本项为期 8 周的平行分组、随机双盲、安慰剂对照研究，于 2022 年 10 月至 2024 年 8 月期间在德黑兰医科大学附属大型学术精神病医院——鲁兹贝医院儿 童青少年精神科门诊开展，研究对象为该门诊收治的注意缺陷多动障碍（ADHD） 患儿。

伦理规范 

本研究在设计和实施过程中始终遵循《赫尔辛基宣言》14所列伦理准则。德 黑兰医科大学医学院伦理委员会于 2022 年 6 月 20 日批准了研究方案（编号：IR. TUMS .medicine.REC.1401.451）。为确保极低龄受试者的权利与福祉得到充分 保障，已获得其父母或法定监护人的知情同意。 

研究对象 

本研究纳入 6 至 11 岁、经资深精神科医师采用《精神障碍诊断与统计手册 （第五版）》15的结构化临床访谈及《儿童情感障碍与精神分裂症量表》16确诊 的注意缺陷多动障碍（ADHD）患者，且需基于该领域单一专家的临床判断接受 哌甲酯治疗。 排除标准包括：智力障碍患者（定义为韦氏简明智力量表 TM17的 4 分量表形 式评估的全量表智力水平<80 分）、体重<13.5 kg、确诊严重或神经系统疾病/需 手术治疗疾病、其他精神障碍诊断、当前接受神经精神药物治疗、近 6 个月内使用过神经阻滞剂、过去 3 个月有萝卜硫素治疗史、对萝卜硫素或哌甲酯过敏史、 收缩压>125 mmHg 或静息心率<60 次/分或>115 次/分。此外，若受试者出现严重 不良反应、同时使用神经精神药物或补充剂、或在试验期间被认定为用药依从性差（药物退回率>30%或家属报告漏服>30%次数）者亦被排除。 

干预措施 

所有参与者均口服盐酸哌甲酯（Ritalin；诺华公司），剂量为 0.3 至 1.5 mg/kg/d。 该药物分两次给药，分别在早餐和午餐前 30 分钟服用。此外，干预组还接受了 萝卜硫素（1-异硫氰酸-4-甲基亚磺酰丁烷，伊朗德黑兰教育、文化与研究中心） 治疗（30 mg/d），持续 8 周，而安慰剂组则服用匹配的安慰剂胶囊。该中心生 产的萝卜硫素胶囊在既往临床研究中安全性良好且耐受性佳 18,19。 

样本量 

在设定 90%检验效能、5%显著性水平及 15%脱落率的前提下，采用双尾 t 检验分析教师 ADHD 评定量表（ADHD-RS）总分降低 6 分（标准差 6 分）的组间差异时，每组 70 名受试者的样本量被认为足以检测该差异，同时可提高研究结果的普适性。 

随机化、分配隐藏与盲法 

独立人员负责实施随机化、分配隐藏及盲法操作。受试者按 1:1 比例随机分 配至哌甲酯+萝卜硫素组或哌甲酯+安慰剂组。采用置换区组随机化方法确保受 试者入组期间治疗组数量保持大致均衡，本研究采用 4 区组设计。分配编号存储于连续编号、密封的不透明信封中以确保隐藏性。此外，萝卜硫素与安慰剂胶囊在外观、质地及感官特性上设计完全一致，从而在整个研究过程中保持受试者、 医护人员及结果评估者的盲态。 

工具和评估 

研究在基线期收集了受试者的性别、年龄、体重及家族史数据。 采用 ADHD-RS-IV 量表评估注意力缺陷多动障碍相关症状，该量表由教师 和家长在基线期、第 4 周及第 8 周进行报告。该量表包含 18 个条目，采用 4 级 李克特量表评分：前 9 个条目评估注意缺陷症状，后 9 个条目评估多动冲动症状。 ADHD-RS-IV 具有良好的心理测量学特性，包括评估者间信度、重测信度、内部 一致性、因子结构、聚合效度与分立效度、区分效度及反应度 20。该量表已在伊朗 ADHD 患儿的临床试验中得到广泛应用 21,22。 为评估不良反应，临床医师在每次随访时采用预设的 25 项常见潜在不良反 应清单进行系统性询问，并辅以开放式问题让患儿及其父母/监护人报告其他不 良反应 21,22。 此外，还设立了 24 小时热线供家长即时报告不良反应。 

结果评估 

主要结局指标为比较两组教师 ADHD-RS 总分从基线至终点的变化差异。次 要结局指标包括：(i)教师 ADHD-RS 总分从基线至第 4 周的变化；(ii)教师 ADHD-RS 子量表评分从基线至第 4 周和第 8 周的变化；(iii)家长 ADHD-RS 总 分及子量表评分从基线至第 4 周和第 8 周的变化；(iv)第 4 周和第 8 周的应答率 （定义为 ADHD-RS 总分降低≥40%）；(v)第 4 周和第 8 周的显著改善率（定义 为 ADHD-RS 总分降低≥50%）；(vi)第 4 周和第 8 周的缓解率（定义为 ADHD-RS 总分≤18）；(vii)两组间不良反应发生频率。 

统计分析 

统计分析采用社会科学统计软件包（Statistical Package for Social Science）第 27 版（IBM）完成。设定 P 值<0.05 为显著性阈值，经双尾 Student t 检验 Bonferroni 校正后，若 2 次随访评估的 P 值<0.025 则判定为具有统计学意义。主要疗效分 析仅纳入完成至第 8 周评估的受试者（完成者分析）。选择该方法的原因是：所 有退出研究的受试者（萝卜硫素组 3 例，安慰剂组 4 例）均在第 4 周首次基线后 疗效评估前退出，因此这些个体的基线后结局数据缺失。不良事件频率分析纳入 所有接受至少 1 剂试验药物或安慰剂的受试者（即安全性人群，类似于安全性结 局的改良意向治疗人群）。 Shapiro-Wilk 检验及 Q-Q 概率图显示，连续变量的分布与正态分布无显著差 异。采用 Levene 方差齐性检验评估 t 检验的方差齐性假设。在广义线性模型重 复测量分析中违反球形假设的情况下，应用 Greenhouse-Geisser 或 Huynh-Feldt 校正。 定性变量以计数和百分比表示，并采用 χ2 检验进行比较。定量变量以均值 ±标准差报告，通过独立样本 t 检验进行比较，效应量采用 Cohen d 评估，常规 阈值 0.2、0.5 和 0.8 分别代表小、中、大效应量。24 采用广义线性模型重复测量 方差分析来检验时间及时间-处理交互作用对 ADHD-RS 评分的影响。对于他们的效应大小估计，采用偏 eta 平方（η 2 p），其值分别为 0.0099，0.0588 和 0.1379， 分别表示小，中等和大的效应大小 24。 

结果 

图 1 展示了受试者分配流程图。在 95 名经评估符合入组标准的受试者中， 70 名被随机分配。7 名受试者（占随机分配者的 10%；3 名在萝卜硫素组，4 名 在安慰剂组）提前终止研究，均发生在第 4 周评估前。所有 7 例终止研究的记录 均显示原因为“父母或法定监护人撤回知情同意”。值得注意的是，无受试者因不 良事件退出研究。纳入疗效分析的患者基线人口统计学和临床特征见表 1 并进行 对比。 图 1. 试验项目患者筛选流程图。 

教师注意缺陷多动障碍评定量表 

基线时教师 ADHD-RS 量表的总分及各子量表得分在组间无显著差异（表 1）。 第 4 周时，哌甲酯+萝卜硫素组的总分、注意力不集中分量表及多动-冲动分量表 得分均值±标准差分别为 18.66±8.46、9.78±4.82 和 8.00±4.65；哌甲酯+安慰剂组 分别为 22.52±13.26、11.13±6.26 和 10.19±6.45。至第 8 周时，上述分量表得分变 化分别为 7.56±9.59、4.13±6.41、3.34±3.96、19.45±13.25、9.77±6.38 和 8.77±6.15 （图 2）。此外，表 2 详细列出了从基线至各随访阶段总分及各子量表得分的变化情况。 时间效应在教师 ADHDRS 总分（F=70.75，df=1.24，P<0.001，η 2 P=0.537， 经 Greenhouse-Geisser 校正）、注意力不集中（F=60.47，df=1.26，P<0.001，η 2 P=0.498， 经 Greenhouse-Geisser 校正）及多动-冲动（F=66.90，df=1.32，P<0.001，η 2 P=0.523， 经 Greenhouse-Geisser 校正）评分上均具有显著性，表明两组在试验期间均有所 改善。此外，时间-治疗交互效应在教师 ADHD-RS 总分（F=19.81，df=1.24，P<0.001， η 2 P=0.245，经 Greenhouse-Geisser 校正）、注意力不集中（F=15.50，df=1.26， P<0.001，η 2 P=0.203，经 Greenhouse-Geisser 校正）及多动-冲动（F=19.86，df=1.28， P<0.001，η 2 P=0.246，经 Greenhouse-Geisser 校正）评分上均显著，说明两组在 试验期间表现出不同的改善幅度（图 2）。值得注意的是，与对照组相比，哌甲 酯+萝卜硫素组在基线至随访期间的总分、注意力不集中及多动-冲动评分降幅均 显著更大（表 2）。 表 3 报告并比较了各随访阶段中各组间的缓解率、显著改善率及缓解率。图 2. 重复测量分析比较哌甲酯+萝卜硫素（黑色虚线及圆点）与哌甲酯+安慰剂（灰色实线 及方块）对试验期间教师注意力缺陷/多动障碍评定量表平均分的影响。星号（*）表示通过 独立样本 t 检验比较组间各时间点评分所得 P 值<0.025，NS 表示无统计学意义。 

父母注意缺陷多动障碍评定量表 

基线时父母版 ADHD-RS 量表的总分及各子量表得分在组间无显著差异（表 1）。第 4 周时，哌甲酯+萝卜硫素组的总分、注意力不集中分量表及多动-冲动 分量表得分均值±标准差分别为 17.47±5.84、8.44±3.34 和 8.13±3.53；哌甲酯+安 慰剂组分别为 23.12±13.42、11.00±6.17 和 10.71±6.54。至第 8 周时，上述分量表 得分变化分别为 6.53±6.10、2.78±3.22、3.59±3.57、20.23±13.68、9.10±5.85 和 9.84±7.42（图 3）。此外，表 2 详细列出了从基线至各随访阶段总分及各子量表 得分的变化情况。 时间效应在父母 ADHDRS 总分（F=137.44，df=1.42，P<0.001，η 2 P=0.693， 经 Greenhouse-Geisser 校正）、注意力缺陷（F=155.13，df=1.55，P<0.001，η 2 P=0.718， 经 Huynh-Feldt 校正）及多动-冲动（F=86.70，df=1.44，P<0.001，η 2 P=0.587，经 Greenhouse-Geisser 校正）评分上均具有显著性，表明两组在试验期间均有所改 善。此外，时间-治疗交互效应在父母 ADHD-RS 总分（F=22.01，df=1.42，P<0.001， η 2 P=0.265，经 Greenhouse-Geisser 校正）、注意力缺陷（F=24.03，df=1.55，P<0.001， η 2 P=0.283，经 Huynh-Feldt 校正）及多动-冲动（F=11.57，df=1.44，P<0.001，η 2P =0.159，经 Greenhouse-Geisser 校正）评分上均显著，说明两组在试验期间表现 出不同的改善幅度（图 3）。值得注意的是，与对照组相比，哌甲酯+萝卜硫素 组从基线到终点的总分、注意力缺陷及多动-冲动评分降幅显著更大（表 2）。 表 3 报告并比较了各随访阶段两组的应答率、显著改善率及缓解率。 图 3. 重复测量分析比较哌甲酯+萝卜硫素（黑色虚线及圆点）与哌甲酯+安慰剂（灰色实线 及方块）对试验期间父母注意力缺陷/多动障碍评定量表平均分的影响。星号（*）表示通过 独立样本 t 检验比较组间各时间点评分所得 P 值<0.025，NS 表示无统计学意义。 

安全性和耐受性 

萝卜硫素的耐受性良好。试验期间，两组均未发生严重不良事件（定义为导 致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院时间、或造成持续或显著残疾 /功能障碍的任何不良医学事件）。无论严重与否，均无受试者因不良事件被排 除。所有患者均严格遵医嘱用药。表 4 列出了报告的非严重不良事件发生频率及 类型，两组间无统计学差异。值得注意的是，尽管通过系统性询问（包括睡眠障 碍检查表项目及开放式问题）未发现萝卜硫素组或安慰剂组存在睡眠相关不良事 件。 

讨论 

在本项采用随机、双盲、安慰剂对照设计的试验中，向哌甲酯中添加萝卜硫 素能够改善注意缺陷多动障碍（ADHD）患儿在家和学校的注意力不集中、多动 冲动及总体症状。该干预还显示出更好的治疗反应、显著改善及缓解效果。应需注意的是，萝卜硫素在这些儿童中具有安全性且耐受性良好。 萝卜硫素对改善注意缺陷多动障碍（ADHD）患者的注意力不集中症状具有 积极作用。研究表明，萝卜硫素能够调节神经递质活性，同时降低氧化应激和炎 症反应 9,10。特别是多项研究强调，其通过提升谷胱甘肽（一种抗氧化剂）水平， 有效增强专注力和思维清晰度等认知功能 8,12。 除改善注意力问题外，萝卜硫素还能缓解 ADHD 患者的多动症状。其抗氧 化和抗炎特性 9,10或可减轻该群体常见的神经炎症——这种炎症与多动行为密切 相关 6,25。这些发现得到相关证据支持：抗氧化剂通过恢复大脑神经化学环境平 衡，可能在缓解多动症状中发挥作用 8,26。 在注意力不集中、多动冲动及总体症状方面观察到的效应显著。尽管有建议 指出应将精神科主观量表的效应值调整为较大数值 27，但该治疗方案相较于安慰 剂的显著优势，加之较大的效应值，在现有治疗手段存在局限的情况下尤其值得 关注 3。 萝卜硫素在本研究中安全且耐受性良好。其已被卫生主管部门归类为“普遍 认为安全”，这支持了其在膳食补充剂和临床应用中的使用 28。现有证据体系也 表明，萝卜硫素对儿童 11和成人 18均安全且耐受性良好。本研究具有显著优势， 如采用金标准设计及对基线特征的精确调整。但同时也存在一些局限性：首先， 样本量较小；其次，试验持续时间较短；第三，研究未包含萝卜硫素停药后的干 预后随访阶段。这种缺乏长期随访的局限性限制了对停药后观察到的获益持久性 的评估，同时也影响了对戒断或反弹效应的潜在评估。第四，盲法的成功性未经 过正式评估（例如通过询问参与者、家长或结果评估者关于感知的治疗分配情况）， 这可视为一项局限性。第五，未探讨单独给予萝卜硫素（sulforaphane）的效果， 主要基于伦理考量。 综上所述，萝卜硫素作为哌甲酯的辅助用药，以安全且耐受性良好的方式改 善了注意缺陷多动障碍（ADHD）患儿的注意力不集中、多动冲动及总体症状。 萝卜硫素的抗炎和抗氧化特性可能是其观察到的治疗效果的机制之一。需要进一 步开展高质量、大规模研究以验证该证据并修正不足之处。建议明确研究其对青 少年及成人患者的影响。此外，应评估炎症生物标志物以阐明萝卜硫素的抗炎作 用与 ADHD 症状改善之间的关系。

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