原文：Martins T , Colao B , Venncio C ,et al.Potential effects of sulforaphane to fight obesity[J].Journal of the Science of Food and Agriculture, 2018, 98(8):8.DOI:10.1002/jsfa.8898.

萝卜硫素抗肥胖的潜在作用

摘要：

肥胖与许多疾病的发作有关，例如糖尿病，心血管疾病，癌症等等。在1980年至2014年期间，全球肥胖率几乎翻了一番。与此同时，在过去十年中，已经研究了萝卜硫素作为肥胖症潜在治疗方法的效果，证明了有令人鼓舞的结果。水果和蔬菜及其加工的农副产品是天然促进健康化合物的良好来源。芸苔属作物是世界上产量最高的作物之一，并且是萝卜硫苷的良好来源，其在水解后会释放出萝卜硫素。十字花科植物会产生大量无用的副产品，从而对经济和环境造成负面影响。这些副产物可以通过提取生物活性化合物（例如萝卜硫素）来实现增值。然而，由于其经济可行性，提取方法仍需进一步改进。本文回顾了萝卜硫素治疗肥胖症的潜在效果，这与赋予芸苔属副产品附加值的相关性有关，这对于提高农民和农业食品行业的竞争力至关重要。

引言

如今，科学界正越来越意识到健康的生活方式的重要性，包括均衡饮食，以减少慢性病的发生率和患病率。特别是肥胖症，因为这种疾病是其他如糖尿病、癌症、系统性高血压、高胆固醇血症、心血管疾病发病的危险因素，因此肥胖症的预防和治疗成为重中之重。此外，肥胖对医疗保健系统也构成了财务负担。水果和蔬菜以及农业工业副产品中存在的成分可能是潜在有益生物活性化合物的来源，能够降低合并症的严重性，这将有助于最大程度地降低与这些疾病相关的医疗费用。十字花科蔬菜富含4-甲基亚磺酰丁基硫苷，这是一种硫代葡萄糖苷，俗称萝卜硫苷，可通过黑芥子酶水解为异硫氰酸酯萝卜硫素（SFN）。饮食中的SFN已在神经退行性模型，糖尿病和癌症以及与氧化应激相关的其他疾病（肝脏疾病，肾功能不全）中治疗神经系统疾病的方法进行了测试。最近，一项有趣新颖的研究在动物模型中揭示了富含SFN的西兰花芽提取物的抗伤害感受作用。在过去的十年中，SFN在肥胖症治疗中的功效也已在体外和体内研究中进行了测试，结果表明该生物活性化合物确实可以提供针对肥胖症的保护作用。

消费者对健康产品的需求不断增长，为功能性食品的增长创造了机会。农业食品工业产生大量的副产品，这些副产品通常是生物活性化合物和保健食品的良好来源。这种策略可以提供经济的增值，同时克服由于重复使用而带来的环境挑战。由于十字花科植物，尤其是西兰花，是SFN和其他对健康有益的植物化学物质良好的来源，因此这些副产品可用于提取SFN或其他生物活性化合物，可以单独使用或与维生素A或维生素C组合使用，或者添加到食品中以开发对健康有潜在益处的功能性食品，有助于预防或治疗肥胖症及其合并症。该策略将有助于减少浪费以及与收获这些作物相关的负面经济影响，还将有助于减轻肥胖对医疗系统的财务负担。

通过本综述，我们简要介绍了SFN在预防或治疗肥胖症中作为辅助佐剂的潜在用途，同时提请注意芸苔属副产品的增值。

肥胖

根据世界卫生组织的数据，1980年至2014年间，全球肥胖症的患病率几乎翻了一番。2014年，18岁及以上人群中38％的男性和40％的女性超重，而大约11％的男性和15％的女性肥胖。2013年，超过4200万五岁以下的儿童超重。在欧洲，2002年至2014年间，青少年超重和肥胖的平均患病率为19％，男孩为24％，女孩为14％。此外，肥胖症对医疗保健系统构成了财务负担，据估计，肥胖症占一个国家医疗保健总支出的0.7％至2.8％。

尽管环境因素与基因库之间的相互作用可能导致肥胖易感性，但在过去的三十年中，肥胖和超重现象增加的根本原因是卡路里摄入和消耗之间的能量失衡。这种能量失衡是多种习惯结合在一起的结果，例如增加了密集的摄入能量，摄入高脂和高糖食品，减少身体活动以及对室内休闲活动的偏爱。因此，通过增加水果、蔬菜、豆类、全谷类和坚果等健康食品的摄入量来改变生活方式，并定期进行中等强度的锻炼，足以预防肥胖。但是，并非所有人都能获得健康的生活方式，也并非所有人具备减肥的积极性。因此，其他更容易抵抗肥胖的机制引起了人们的极大兴趣。

使用药物疗法作为改变生活方式的辅助手段可以有效治疗肥胖症。尽管有几种合成药物可用于此目的，但其有效性仅限于减轻肥胖症的慢性疾病，此外，这些药物还具有几种不良副作用。因此，摄入由水果、蔬菜、谷物或农产品副产品等自然资源制成的具有抗肥胖作用的补剂代表了一种更好的解决方案。天然产物可以通过多种机制发挥抗肥胖作用，例如：增加能量消耗；抑制食欲；促进健康。 脂肪酶抑制作用；对脂肪细胞分化的调节作用；对脂质代谢的调节作用。

活性氧（ROS）在葡萄糖和脂质代谢的调节中起关键作用，氧化应激是与高脂和高蔗糖（HFHS）饮食摄入和肥胖症相关的胰岛素抵抗的主要因素。实际上，肥胖患者的全身氧化应激增加。在稳态条件下，ROS促进正常的胰岛素介导的信号转导，但是在病理条件下，ROS可以诱导胰岛素抵抗。炎症是肥胖症的另一部分，与胰岛素抵抗有关。脂肪组织是由前脂肪细胞，脂肪细胞，内皮细胞和免疫细胞组成的内分泌器官。脂肪细胞分泌脂联素（瘦素，脂联素和抵抗素）以及炎性细胞因子[TNF-α和白介素-1和-6]，它们参与肥胖诱导的胰岛素抵抗和慢性炎症。核因子κB（NF-κB）是一种转录因子，可通过炎症和细胞因子产生促进胰岛素抵抗。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）是一种核激素受体，可抵消NF-κB的作用，并在肥胖等炎性疾病中发挥关键作用。

转录因子核因子红系2相关因子2（Nrf2）受Kelch样ECH相关蛋白1（Keap 1）负调控，它阻止Nrf2易位至细胞核并促进其降解。Nrf2 / Keap1途径通过调节II期解毒酶和抗氧化剂基因，例如：NADPH-醌氧化还原酶-1；NADPH-醌氧化还原酶-1）来在细胞防御氧化应激中发挥关键作用。谷胱甘肽过氧化物酶；谷胱甘肽S-转移酶；超氧化物歧化酶; 过氧化氢酶；血红素加氧酶-1；谷氨酸半胱氨酸连接酶。Nrf2途径的这些下游靶基因在预防氧化应激和炎症中起关键作用。 在生理条件下，通过Keap 1结合将Nrf2细胞内水平维持在正常水平，该结合与E3泛素连接酶Cullin 3结合，并呈递Nrf2用于泛素化和随后的蛋白体降解。在氧化应激过程中，Nrf2从Nrf2 / Keap1复合物中释放出来并到达细胞核，并与许多抗氧化剂基因中上游启动子区域的抗氧化剂响应元件（ARE）结合，激活转录。Nrf2被上游激酶，例如PI3K，PKC，PKB / Akt和MAPKs（ERK，JNK和p38）激活。然而，由于其他一些分子与巯基的化学反应，它们可以激活Nrf2 / Keap1途径，十字花科蔬菜中存在的萝卜硫素就是其中之一。

转录因子Nrf2在能量代谢中也起作用，并且与胰岛素信号通路和胰岛素抵抗有关。Nrf2基因缺失，Nrf2基因过表达和Nrf2药理激活剂等几种方法已用于阐明Nrf2在代谢稳态中的作用。尽管Nrf2抵消了氧化应激，但其对能量代谢的影响仍存在争议。一些研究表明，在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖症中，小鼠Nrf2基因缺失可降低脂肪量和体重，并改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量，表明Nrf2缺乏可提供针对肥胖症的保护作用。另一方面，Xu等证实，通过敲除（KD）Keap1，Nrf2过表达抑制了短期HFD喂养小鼠的白色脂肪组织（WAT）中的脂质蓄积并抑制了脂肪形成，但增加了肝脂肪变性，并引起胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。另一项长期HFD饲喂小鼠的研究表明，敲除Keap1慢性激活Nrf2可以增加体重，损害胰岛素敏感性，增加肝脂肪变性，并增加肝脏和WAT炎症。不过，另一篇报道发现Nrf2对长期喂食HFD的Nrf-2-null或Keap1-KD小鼠的肥胖没有明显影响。Nrf2药理激活剂间歇性地刺激Nrf2信号传导，并且这些分子中的几种已显示出具有抗肥胖作用。Nrf2的激动剂可以在自然界中找到，例如：儿茶素，肉桂醛，姜黄素，丹酚酸B，紫檀芪，白藜芦醇，萝卜硫素和奥替普拉。研究表明，肉桂醛，姜黄素，丹酚酸B，紫檀芪，白藜芦醇，萝卜硫素和奥替普拉可以预防肥胖，改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良以及抑制氧化应激反应，想必是通过激活Nrf2途径实现的。适当的细胞ROS水平对于代谢稳态至关重要，在胰岛素信号传导，脂肪形成和脂肪细胞分化的调节中发挥作用，而Nrf2的长期上调或下调可能导致相互矛盾的结果。另一方面，间歇性Nrf2药理活化可通过维持适度的氧化应激水平而对肥胖和胰岛素抵抗产生积极作用。因此，天然Nrf2药理激动剂可用于对抗肥胖症及其相关合并症。尽管如此，仍需要进一步研究以更好地阐明Nrf2在肥胖症中的作用。

萝卜硫素（SFN）

萝卜硫苷是一组次级植物代谢物，主要存在于十字花科蔬菜，如西兰花、抱子甘蓝、卷心菜和花椰菜。在中性pH下黑芥子酶水解萝卜硫苷形成相应的生物活性异硫氰酸酯，该过程通过微生物、黑芥子酶在这些蔬菜的收获、切碎和咀嚼过程中以及人的肠道中发生。西兰花中主要的萝卜硫苷在水解后释放SFN。反过来，SFN通过硫醚氨酸途径代谢，其中SFN最初通过谷胱甘肽S-转移酶与谷胱甘肽（SFN-GSH）偶联，然后顺序生成SFN-半胱氨酰甘氨酸（SFN-Cys-Gly），SFN- 半胱氨酸（SFN-Cys）和SFN-N-乙酰半胱氨酸（SFN-NAC）。在一项人体试验的研究中，摄入150 ml含有100 g的西兰花的汤汁，结果60分钟后血浆SFN浓度达到最高，约为0.66 µM。同一项研究表明，SFN-GSH的最大血浆浓度在60分钟后达到约0.17 µM，SFN-Cys-Gly在40分钟时达到约0.35 µM，SFN-Cys在40分钟时达到约0.81 µM，SFN-NAC在2 h时约为0.12 µM。鉴于SFN的代谢物也具有生物活性，因此需要有关动物组织中SFN及其巯基衍生物浓度的信息。每100克新鲜西兰花可释放37—75毫克单宁。但是，SFN含量随贮藏期（收获后天数）的增加而降低，蒸煮后降低，并且随栽培年份的不同而不同。实际上，萝卜硫苷的浓度在植物物种之间有所不同，在同一植物的各个部分之间也有所不同，在生长季节之间甚至在一天的整个过程中都不相同。因此，常规饮食可能无法达到SFN的治疗剂量。

SFN通过Nrf2 / Keap1途径的激活诱导抗氧化剂和II相解毒酶的活化，并通过炎症途径的关键调节剂NF-κB失活来发挥抗氧化应激和炎症的作用。SFN通过几种机制激活Nrf2，例如：关键Keap1半胱氨酸的直接修饰，即Cys 151； 通过促进Nrf2 mRNA的核糖体内在化来加速Nrf2蛋白的合成；Nrf2启动子的去甲基化；激活ERK1 / 2和Akt激酶。SFN已在多种与氧化应激相关的实验模型中被证明具有保护作用，例如脑和神经元损伤，肾和肝损伤，高血糖症和β细胞损伤，还具有针对皮肤，胰腺和乳腺肿瘤的抗癌活性以及抗菌作用。SFN对肥胖的保护作用研究很少，但是，针对该问题的少数研究表明，SFN可以作为抗肥胖的补剂。

SFN与肥胖

在过去的十年中，只有很少的研究讨论了SFN对肥胖的保护作用。 肥胖是由脂肪细胞肥大和增生引起的，它触发了前脂肪细胞向脂肪细胞的分化。体外研究表明，SFN可以抑制脂肪细胞分化并促进脂肪分解。例如，一项关于3T3-L1前脂肪细胞的研究表明，用20 µM SFN处理在脂肪形成的早期阶段对脂肪细胞的分化具有抑制作用。相同的研究还表明，SFN能够以浓度依赖的方式减少脂肪细胞中的脂滴数量和甘油三酸酯积累。该作用与转录因子PPARγ和C /EBPα的表达降低有关，这些转录因子参与调节脂肪细胞分化和脂肪积累。在3T3-L1分化的脂肪细胞上进行的另一项体外研究表明，与SFN孵育24小时可促进脂解作用，浓度10 µM SFN时甘油释放水平最高。 这种作用与激素敏感性脂肪酶（HSL）mRNA水平的增加和HSL活化有关，因此表明，SFN在脂肪细胞中促进的脂解受HSL调节。最近，Yao等人证明浓度为40至80 µM的SFN处理的3T3-L1分化的脂肪细胞以剂量和时间依赖性方式表现出活力降低。SFN暴露24小时还能够减少脂质小滴的数量和脂肪细胞中的脂质的数量。此外，SFN能够以剂量依赖性方式诱导脂肪细胞凋亡。肥胖症的特征在于白色脂肪细胞的异常蓄积，这些脂肪以三酰基甘油的形式存储多余的能量。另一方面，褐色脂肪细胞直接以热的形式消耗热量，其特征是大量的线粒体含有特定的褐色脂肪细胞解偶联蛋白1（UCP1）。一项体外研究表明，将成熟的3T3-L1脂肪细胞暴露于几种SFN浓度，尤其是1 µM，持续48 h，导致线粒体生物发生增加，Nrf2，Sirt-1和PGC-1α的蛋白质表达升高。SFN在线粒体的生物发生，线粒体功能的增强和UCP1的表达升高中起作用，表明SFN可以促进白色脂肪细胞的褐变。此外，SFN能够刺激葡萄糖摄取和氧化利用，增加脂解作用并上调脂肪酸氧化途径，同时抑制甘油三酯的合成途径。

体外研究表明，SFN可以用于预防和治疗肥胖症。同样，针对这个问题的一些体内研究也表明，SFN可对肥胖动物产生治疗作用。 Choi等结果显示，0.1％SFN摄入6周可减轻HFD诱导的小鼠体重增加，并伴有肾周和附睾脂肪组织重量减少。与HFD饲喂的小鼠相比，HFD + 0.1％SFN喂养的小鼠附睾脂肪细胞大小减少。此外，SFN能够减轻HFD诱导的肝脏重量和该器官中脂肪堆积的增加，并降低血清总胆固醇水平。瘦素是一种特定的脂肪组织衍生的激素，影响能量平衡，与此相关的血浆水平升高（高瘦素血症）是肥胖的特征。脂联素也是一种特定的脂肪组织衍生激素，可增加胰岛素敏感性，降低血浆甘油三酯并改善葡萄糖代谢，其水平与肥胖呈负相关。Choi等人还证明，喂食HFD + 0.1％SFN的小鼠附睾脂肪组织中血清瘦素水平降低，瘦素表达降低，与仅饲喂HFD的小鼠相比，脂联素的蛋白表达增加。此外，SFN降低了附睾脂肪组织中转录因子PPARγ和C /EBPα的表达，从而具有抑制脂肪形成的作用。啮齿类动物脂肪细胞中AMPK途径的激活通过调节脂肪酶活性来减少脂质合成。实际上，SFN还能够激活附睾脂肪组织中的AMPK途径，从而抑制脂肪生成。最近，Nagata等人研究了从西兰花芽苗中分离出的SFN前体萝卜硫苷与HFD饲喂小鼠14周的益处。他们观察到0.3％萝卜硫苷与HFD喂养的小鼠不改变食物摄入量的情况下表现出体重增加的减小，并表现出肥胖的减少，增加了能量消耗和在UCP1的腹股沟和附睾脂肪库的蛋白质表达。此外，补充萝卜硫苷可降低胰岛素抵抗，改善了由HFD喂养的小鼠的糖耐量，并减少与慢性炎症相关的肝脂肪变性，氧化应激和慢性炎症相关的代谢性内毒素血症。另一项体内研究使用西方饮食诱发的肥胖症小鼠模型，结果表明以HFHS饮食喂养的小鼠皮下注射0.5 mg / Kg /天的SFN溶液，持续3周，与仅HFHS饮食喂养的小鼠相比，体重增加减少。Shawky等人还证明，与未经治疗的HFHS饮食喂养的小鼠相比，HFHS饮食的最后3周进行SFN治疗可降低血浆瘦素水平，降低血浆胰岛素并提高胰岛素敏感性。与仅接受HFHS饮食的小鼠相比，SFN处理还能够减轻小鼠对葡萄糖耐量的损害并提高胰岛素敏感性。SFN还能够改善血脂异常并降低HFHS饮食引起的收缩压。尽管这些研究表明了SFN给药对肥胖的潜在治疗作用，但Souza等人对高糖饮食（HPD）的大鼠SFN给药（1 mg / kg /天）连续4个月并未观察到相同的结果。HPD会导致肥胖和胰岛素抵抗，因为与标准食品相比，HPD提高了脂肪组织的水平，并增加了葡萄糖耐量和肝三酰甘油。在这项研究中，给予大鼠的剂量与通过摄入150克新鲜西兰花获得的剂量相似。 但是，SFN在预防或改善HPD促进的改变方面没有显著作用。此外，与HPD组相比，HPD + SFN治疗的动物血糖升高。长期暴露的分离SFN可能会产生相反的作用，并且可能有助于观察到高血糖作用。

越来越多的证据表明SFN可以用作潜在的抗肥胖补充剂，因此有必要进行深入研究，以巩固这一证据并更好地理解SFN对肥胖的作用机制，从而可以继续对肥胖人群进行测试。实际上，富含SFN的西兰花提取物已经在临床试验中经过测试，可用于治疗其他疾病，例如前列腺癌，镰状细胞病和精神分裂症。此外，一项通过高含量西兰花萝卜硫苷和标准西兰花饮食干预的临床试验显示，饮食对心血管疾病风险生物标志物的影响没有显著差异，不过，富含高萝卜硫苷的饮食减少了脂质和氨基酸代谢物的变化，三羧酸循环中间体和两种聚合酶γ基因型之间的酰基肉碱。不过，考虑使用SFN来治疗肥胖依旧值得特别关注。尽管天然化合物（例如SFN）对Nrf2的药理活化似乎对肥胖具有积极作用，但Nrf2对代谢的作用仍存在争议。如果由于暴露的剂量或时间导致SFN使Nrf2过度活化，则可能导致不良副作用，例如肥胖症特征恶化。因此，需要进行进一步的研究，以评估和阐明SFN发挥其潜在的抗肥胖作用的机制，以及SFN激活Nrf2后对肥胖的作用。

农业食品副产物的估值

近年来，研究一直集中在将果蔬加工产生的副产物转化为各种增值产品。这些副产品主要用于动物饲料，纤维生产和生物燃料。然而，农业食品副产品也可以是天然抗氧化剂的植物化学物质来源，可应用于营养保健品，化妆品和功能性食品行业。一些研究已经探讨了将各种水果和蔬菜的果渣（例如苹果渣，胡萝卜渣，葡萄渣和番茄渣）掺入膨化食品中的潜在可行性。这是将水果的膳食纤维和植物化学物质掺入即食小吃和谷物早餐产品中的一种方法。此外，酿酒业的副产品葡萄籽提取物以其高含量的具有抗氧化和消炎作用的多酚类化合物为特征，已被用应用于对保健品和化妆品中。

来源于植物的未利用的副产品，在某些芸苔属植物中可能高达60％，这构成了很大的生物质损失。而且，芸苔属植物的加工产生有机废物、废水、温室气体的排放和无机残留物，大量的固体废物引起环境问题。这些副产品通常被视为工业废物，很少或没有经济价值，代表了价值链的损失。在过去的十年中，全世界十字花科（花椰菜和西兰花）的产量一直在增加，从2006年的1880万吨到2016年的2520万吨（http://faostat3.fao.org），不可避免地导致副产品（植物生物质）产量的增加。在欧盟，2016年生产了超过220万吨的十字花科（花椰菜和西兰花），西班牙是最大的生产国（http://faostat3.fao.org）。对于西兰花来说，花序占植物生物量的25％之多。但是，西兰花的副产物（茎和叶）可能是萝卜硫苷，酚类化合物，维生素C和矿物质的良好来源，还具有抗氧化和抗癌活性，使西兰花副产物具有潜在的附加值。这些特性使西兰花副产物适合用于提取SFN或其他具有潜在的生物学活性的营养保健品，或预防或延缓与肥胖及其合并症相关的各种病理过程的发作，并降低患病率和严重性。尽管有这种潜力，但提取过程可能很复杂，且相关成本很高，因此在工业上不可行。此外，市场上已经有由西兰花芽苗制成的合成或天然SFN补充剂。这比用西兰花副产物提取SFN在经济上更具可持续性。有趣的是，两天的西兰花芽苗比成熟的西兰花芽苗所产生的SFN前体萝卜硫苷的含量高了15倍。因此，可以遵循其他潜在的可行方案来替代西兰花残留物，例如使用西兰花副产物通过干燥工艺生产面粉。由于这些西兰花粉含有适当的营养成分和理化特性，因此适合掺入汤、饮料、小吃、蛋糕或面包等食品基质中以改善营养品质。同样，西兰花副产物的总提取物可以以膳食补充剂的形式利用起来。尽管如此，针对这些总提取物的临床前研究和临床试验对于证明其具有对肥胖症潜在的健康益处是非常重要的。也需要通过初期研究来测试工业再利用过程的实际和经济可行性。如果成功的话，这可能是一种利用芸苔属副产物获得人类健康的方法，从而减少与这些作物有关的废弃物产生量和相关成本，并有助于减轻由肥胖及其合并症产生的医疗保健系统的财务负担。

结束语

    健康的生活方式、均衡的饮食和体育锻炼是对抗肥胖及其合并症的基础；但是，使用辅助佐剂来帮助治疗肥胖症并获得更快的疗效同样受欢迎。因此，使用诸如SFN之类的天然化合物作为改变生活方式的辅助手段，这可能是治疗肥胖症的潜在有效途径。SFN在治疗多种与氧化应激有关的病理学方面的优势已得到充分证明。关于肥胖症，仅在最近十年中，SFN在其治疗中的潜在用途就得到了证实。迄今为止进行的体外和体内研究表明，SFN有潜力用作有效的抗肥胖补剂。尽管如此，仍需要更多的临床前研究来证实这些发现，并向前迈进一步，以测试其在肥胖患者的临床试验中的功效。由于西兰花植物是SFN以及其他对人类健康有益的植物化学物质的良好来源，因此减少这种作物的收成残留物相关的环境影响其中一种方法是利用西兰花副产物来获得面粉，例如，将其掺入功能性食品中，或以总提取物的形式作为膳食补充剂。这些产品可以帮助预防或治疗肥胖症及其相关疾病，尽管需要进一步研究以确定这些总提取物的健康益处。西兰花副产物将为农民和工业带来附加值。尽管如此，应进一步评估西兰花副产物在工业上的实际和经济可持续性。尽管SFN可以作为补剂形式用作潜在的抗肥胖补剂，但始终建议摄入SFN高含量的蔬菜作为健康饮食的一部分。

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