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西兰花中的萝卜硫素减少自闭症症状:一项随机双盲的随访病例系列研究

发表于:2021-07-06   作者:Lynch R.   来源:Global Advances in Health & Me   点击量:

原文:Lynch R ,  Diggins E L ,  Connors S L , et al. Sulforaphane from Broccoli Reduces Symptoms of Autism: A Follow-up Case Series from a Randomized Double-blind Study[J]. Global Advances in Health & Medicine, 2017, 6:2164957X1773582.
翻译:
西兰花中的萝卜硫素减少自闭症症状:一项随机双盲的随访病例系列研究
 
摘要
简介:68分之1的儿童患有自闭症谱系障碍(ASD),其特点是社交和交流受损,行为受限或重复,其原因和表现差异很大。目前还没有有效的药物治疗自闭症的核心症状。自闭症对家庭和护理者造成了沉重的社会、医疗和经济负担。我们最近在一项小型临床试验中发现,从西兰花芽苗中提取的萝卜硫素(SF)可以显著减少自闭症的行为症状。
方法:在我们完成最初试验的干预阶段(2011-2013年)后,许多护理者使用非处方的SF补充剂,试图保持与干预期间所观察到的类似的改善。在整个2016年夏季,我们定期跟踪研究受试者的进展情况。
结果:作为原始研究的一部分的26名服用SF的受试者中16人的家庭,他们回应了进一步提供信息的要求。在这些受试者中,有6人在研究结束后没有继续服用SF补充剂。16名受试者中有9人仍在服用SF补充剂,第10人计划服用。在本病例系列中,我们呈现了他们护理者的编辑后证词。
结论:许多父母和护理者在干预阶段和随后的3年内都表达了SF的积极作用。这些观察可能有助于理解自闭症,并有助于减轻某些症状的治疗。基于饮食和补充剂的治疗方法值得仔细考虑,因为它们有可能提供重要的临床信息和有关ASD的生化信息。
 
简介
“敲门声。……谁在那儿?敲门声。…谁在那儿?敲门声。…谁在那儿?就好像他被卡住了。”在他27个月大之前,“R”是一个典型的发育中的孩子,很容易就能讲完他最喜欢的敲门笑话;但是在一场疾病之后,他社会和行为的发展停止了,他很快被诊断为孤独症(孤独症谱系障碍[ASD])。据估计,美国每68名8岁以下儿童中就有1人患有自闭症,在这些儿童的整个成长过程中,自闭症会给他们的家庭带来巨大的情感、经济和社会成本,并一直持续到成年。
 
 

图1 从萝卜硫苷到萝卜硫素的转化。黑芥子酶在人类咀嚼植物组织后迅速将萝卜硫苷转化为同族的异硫氰酸盐。黑芥子酶存在于十字花科蔬菜(如西兰花、山葵、芥末或萝卜)中,也存在于人体胃肠道菌群中。当人类食用煮熟的西兰花或其他十字花科蔬菜时,是后一种来源,因为煮熟/加热会使黑芥子酶失活。萝卜硫素对多种生化和分子生物标志物的影响及其临床和临床前应用最近被综述。
 
目前还没有治愈自闭症的方法。尽管临床治疗取得了进展,但对于自闭症的核心症状还没有有效的药物治疗手段。医生经常开非典型抗精神病药来治疗自闭症患者的易怒和攻击性。阿立哌唑(Abilify®)和利培酮(Risperdal®)是目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗ASD的2种药物。然而,这些药物的副作用包括了锥体外系症状,并可能造成相当大的风险,如运动障碍(失调时无意识抽搐和震颤)、男性乳房发育症和疲劳;食欲增加导致体重增加和肥胖;糖尿病风险增加。此外,由于CYP2D6的多态性和药物代谢的变化,预测这些副作用的频率和程度是困难的。
1992年,约翰霍普金斯大学医学院的Paul Talalay博士和Yuesheng Zhang博士分离出了萝卜硫素(SF;4-甲基亚磺酰异硫氰酸丁酯),并对其预防或延缓各种癌症发病的能力进行了广泛研究。SF是一种具有化学保护、抗炎作用的植物化学物质,由西兰花芽苗制备而成,已成功应用于多项小型临床研究,包括癌症预防、哮喘、肺功能、酒精毒性、认知功能、螺旋杆菌的胃定殖和ASD方向。在我们1997年文献出版后,富含SF的膳食补充剂很快就开始上市,从那时起,它们的数量和形式就不断增加。现在富含SF的补充剂中,许多富含萝卜硫苷(GR;SF的生物前体),或含有黑芥子酶(myr;负责将前体转化为活性部分的酶)与萝卜硫苷(图1)。在我们的ASD SF临床试验(见下文)干预阶段之后与相关观察中,受试者使用了其中一些补充剂,我们在本文中用“BSE”(西兰花芽苗[或种子]提取物的首字母缩写)替换了商品名。
根据广泛的家庭观察,在大约35%的患者中,ASD症状的改善可能与发热性疾病相关,确定了ASD症状和SF之间潜在的机制联系。这一点已经得到了Curran等人的临床验证。因为之前已经证明SF会引发细胞热休克反应,类似于发热的影响,我们认为SF可能会对ASD症状产生影响。因此,在2011年至2013年期间,我们进行了一项小型临床研究(NCT01474993),旨在评估SF是否会减轻或改善ASD患者典型的行为症状。发表的研究评估了44名年龄在13至27岁之间的ASD年轻人的行为。在这项双盲、随机、安慰剂对照研究中,26名随机分配的受试者按体重调整剂量每日服用SF 18周,14名受试者接受了安慰剂。如前所述,采用标准化的行为指标对行为进行监测:在干预前和干预的第4、10和18周以及停止使用SF或安慰剂后4周,护理者或父母完成异常行为检查表(ABC)和社会反应量表(SRS),医生完成自闭症临床总体印象严重度(ACGI-S)和自闭症临床总体印象改善(ACGI-I)量表。
在整个研究过程服用SF的26名受试者中,17名(65%)显著改善,大多数在终止干预4周后恢复到基线水平。服用安慰剂的人都没有明显的变化。随机服用SF的个体在异常行为(使用ABC量表测量)和社会反应(使用SRS量表测量)方面表现出改善,易怒、多动和重复性动作显著降低。在为期18周的研究过程中,交流(通过SRS量表测量)显著增加,ACGI-I整体改善。
在这项研究的结论中,许多父母或护理者对他们患有ASD的孩子继续接受BSE表示了兴趣。我们最终建议了少量的商业营养补充剂,并对其进行了测试,以验证零售产品的活性成分(SF或其前体,GR;见图1)水平接近其标签上规定的水平。直接比较这些产品是复杂的,因为一些含有SF而其他含有其更稳定,但生物不活跃的前体,GR(图1)。一般而言,富含GR的产品的生物利用度平均约为10%,含有GR+MYR的产品的生物利用度平均约为35%,富含SF的BSE的生物利用度约为70%,但这些制剂的生物利用度存在相当大的人与人之间的差异。
 
方法
根据ASD受试者的父母和护理者的报告,服用富含SF的补充剂可提高社会反应能力和沟通能力,并减轻一些ASD症状,如易怒和重复性动作。这与我们继续从熟悉我们研究并使用过各种SF制剂的ASD社区的人那里获得的轶事证据一致。我们已发表研究中的受试者、护理者在正式登记参加试验并公布研究结果后继续与我们沟通。我们中的一位(AWZ)于2014年1月给每位受试者的父母或护理者打电话,正式确保所有后续回复的准确性,这些评论得到了确认;我们在2016年夏天将此手稿汇总后对某些案例中进行了更新。没有对回复进行暗示。我们收集了一些细节,作为一个轶事案例系列。这些回复是追溯性的,我们对其分类为4组(a-d),在收集了意见之后才进行分类,分类不由那些从护理者处收到回复的人进行。在最初的研究中,44名受试者的家庭(13至27岁的男性,患有中度至重度ASD)中,服用SF的26名受试者中17人有所改善;17名受试者中的14人继续回答有关其进展的后续问题。两名服用SF无反应的受试者也参与了进一步的随访。根据《2011-P-002221/1号议定书》,我们与所有研究受试者和/或他们的护理者保持联系,并得到了马萨诸塞州总医院的合作伙伴人类研究委员会、FDA的IND 113542和约翰霍普金斯机构审查委员会(IRB)的NA 00068112的知情同意书。共有16个家庭/护理者作出了回应,并报告了这些回应的摘要。
 

图2 随访面谈的患者流。SF,硫拉菌素。
 
结果
16个家庭或护理者的反应分为4类。他们的孩子:(a)在研究过程中没有出现重大行为变化(n=3);(b)在服用SF补充剂后出现持续的行为变化,并且不再服用(n=1);(c)由于最近的健康问题,他们不确定是否继续服用SF(n=2);或(d)仍然服用SF(n=9)或寻求获得替代的SF补充剂(n=1)(图2)。
我们从一个家庭的扩展叙述开始,讲述他们的儿子,我们称之为“R”,然后根据上面的大纲(a-d)进行简短的描述。护理者的回答被改写,并使用虚构的单个首字母来保护受试者的身份。本文截短或解释了回复,并提供完整的抄本作为补充数字内容(见补充材料、结果)。
 
R的故事
R的父母想帮助他:“他会不断地发出噪音,做所有这些异常的运动抽搐;[我们]感觉他真的无法控制(他的行为和身体),这只是噪音,而不是功能性词。他没有任何表达性语言。”R的父母看到几个医学专家开了总共18种不同的药物,所有这些药物对R的影响都很小或是负面影响。“没有什么药物改变了持续的噪音或可怕的愤怒发作,”直到R服用了SF。
R服用了利培酮,然后是阿立哌唑,但是当他父母意识到它们对孩子有负面影响时,很快停止了这些药物的使用。服用利培酮后,R无法入睡、便秘。服用阿立哌唑,R的睡眠模式有所改善,但一旦他停止服用,他就开始出现运动性抽搐。R的家人带他去了马萨诸塞州总医院的Lurie中心,我们在那里进行了关于SF对患有ASD的男性影响的研究。这项研究是一项随机双盲安慰剂对照试验。然而,几天之内,R的母亲认为他服用了SF:“我知道他在服用研究药物,因为我看到了如此迅速的变化。”“我想从屋顶上尖叫,告诉人们给孩子们西兰花芽苗(提取物),因为事实上,它改变了我的生活,”R的母亲说。“现在我们可以去看电影、餐馆、戏剧,我们和另一个家庭一起度假,我们去教堂,我们刚刚去听音乐会,我们以前做不到的事情现在都有可能了。我有信心,他[R]也更有信心。
注意:在研究医生与其他受试者观察到的情况下,这种快速反应是不寻常的。对补充剂的反应通常需要3或4周才能明显表现出来。在这种情况下,研究小组实际上想知道母亲是否表现出安慰剂反应;然而,R的ABC子量表与ABC总分和SRS总分也发生了变化。
 
案例报告总结
A.三名服用SF的受试者在研究期间似乎没有改善。他们的父母报告没有明显的效果,也不知道他们的年轻人是否服用了SF或安慰剂。
B.一名受试者不再服用SF。然而,在研究过程中,他在服用药物的同时得到了显著的改善,并且在研究结束后仍然保持着“改善”,这向研究小组提出了一种可能的“表观遗传开关”。
 
“W做得太棒了。他真的变成了一个最放松和最神奇的孩子(服用萝卜硫素后)。肯定是很棒的东西。帮了他很多。他的朋友、家族和家人都注意到了一个奇妙的变化。他没有服用萝卜硫素,从2012年研究结束后就一直没有。”
 
C.两名护理者给他们的儿子补充了BSE,随后停止服用(n=2):
a. “我想让J回到服用BSE上。我观察到他的眼神交流、注意力和语言表达都有所下降。这可能是由于新的药物(左乙拉西坦)或停止补充剂(?)”[见补充材料。]
b. “在研究期间,我们确实看到了一些进步,主要是他的气质更加平缓,语言也有所进步。在研究结束后,我们继续服用萝卜硫素补充剂,B似乎效果很好。”[停止补充剂后改善减少,见补充材料]
D.有10名受试者的父母报告说,他们的儿子仍在服用或计划服用萝卜硫素或萝卜硫苷补充物[BSE]:
a. 我们觉得花椰菜确实帮助我们的儿子J掌握了更多的语言。这在研究结束后下降了。
b. “Z继续服用补充剂。在参与这项研究之前,Z是一个摘指甲的人,这意味着至少10年内我不必修剪他的手指或脚趾甲,因为他会挑指甲(保持指甲短)。研究三周后,我发现Z的指甲需要修剪!自从那以后,我就不得不经常修剪它们,因为Z不再理它们了。我丈夫和我确实觉得Z更多言了,但很难衡量。”
c. P(一个少言的年轻人)-“……在一个集体的家里,每隔一个周末回家一次。在他开始研究后的第一个周末,我注意到了一个变化。他更冷静,更快乐,压力更小。他的注意力得到了提高。他的家庭经理对P也有同样的评价。从他6岁起,她就一直和他一起工作。我可以最好地描述一下,他获得了一两个级别,并且涵盖了所有领域;家庭经理完全同意。”
d. 在研究之前最大的区别之一是他会咬掉并撕掉他的衬衫。在研究过程中,他停止了这种行为,当他停止服用萝卜硫素时,这种行为又开始了。当他服用萝卜硫素时,他更冷静,反应更灵敏。M的互动比以前更有意识。”
e. “他(T)还在服用[BSE]。太神奇了。……我不知道那是什么。这几乎就像巫术或魔术,但他绝对变得更好了,已经取得了进步。”
f. [2012年最早受试者之一的家长]-“在研究之前,我们的儿子只是为了满足他的想要和需要而使用言语。他没有随便交谈。他没有社交。他的语言能力在他这个年龄被认为是‘低’的。在开始学习后的第一个月内,他的老师们注意到他的演讲越来越多,他社交的意愿也在提高。他开始使用以前没有用过的冠词和介词。…他比以往任何时候都更多地与我们的家庭进行了口头交往。他第一次发起了非正式的谈话。他问我们的感受,我们在做什么,以及我们是否需要帮助(在研究之前他都没有做过)。他表现出对他人的兴趣,而不是对自己的兴趣。”
g. “现在R更快乐了,对他的身体有了更多的控制,总体来说,他是一个积极的孩子,态度很好。他更善于交际,经常去音乐会、电影、餐馆、度假和家庭郊游(所有这些在研究之前都是不可能的)。”
h. “X仍然在服用萝卜硫素,而且做得很好。”
i. J的父母经常对研究医生就SF对他们孩子的影响表示惊叹,他们的孩子持续服用BSE补充剂。
j. 孩子做得很好(最近增加了BSE的摄入量)。
 
该临床小组目前在马萨诸塞大学医学院,正在对50名3至12岁患有自闭症的男孩和女孩(NCT02561481)进行另一项SF临床试验,试验方案与之前对年轻男性的研究类似。除了寻找自闭症症状的变化外,他们在约翰霍普金斯大学的合作者正在评估在介入治疗之前、期间和之后采集的血液样本中的生物标记物。他们将研究SF在细胞水平上引起的变化的分子机制。
 
讨论
对许多护理者来说,补充SF的效果是明显而有力的。他们的报告令人震惊。然而,正如通常的轶事报道一样,它们的分量与随机对照试验或其他前瞻性介入研究的结果并不相同。但是,这样的病例记录、图表回顾和现场记录可以激励和指导正式的临床试验。在这种情况下,它们有助于激发我们所知的ASD中至少5项SF的后续研究(NCT0261481、NCT02677051、NCT02909959、NCT02654743和NCT02879110),以及2项缓解精神分裂症症状的相关研究(NCT02880462和NCT0280964)。
本文故意不提及西兰花植物化学物质GR、MYR和SF的商业来源。现在已有大量的产品和制造商。这些制造商建议(按他们的产品标签说明)使用,如果活性成分含量确实如标签所示,理论上会产生大量的活性成分(约10倍)。我们知道生物利用度(已知的标准剂量)的个体差异也很明显。目前增强健康寿命的适当剂量还没有取得共识。在某种程度上,对于特定的医学条件总有疗效,我们可以根据我们的研究和其他人的研究推断出近似有效剂量,但我们没有可靠的数据来确定该剂量在哪里。我们对最终推荐给前受试者的少数产品进行的测试表明,它们确实包含了他们所说的内容,但还有很多产品我们没有测试。也有许多这样的产品,我们已经测试,不包含他们声称含有的GR或SF水平。
患有自闭症的儿童和成人的家庭和照顾者的情感和经济负担是巨大的。在许多方面,这些护理者也处于评估ASD症状的最佳位置。ABC等评估量表取决于家长或教师的观察结果。因此,尽管任何轶事证据都会引起临床医师对观察结果的有效性产生分歧,但很明显:(a)ASD不能像骨折或动脉狭窄那样被确诊;(b)如果护理者感觉到症状强度降低,这种(对他们的)直接益处可能会有内在价值。我们认为,讨论营养或其他“补充剂”,如十字花科蔬菜本身,或富含SF和富含萝卜硫苷的补充剂,可以在患有自闭症个体的生活中发挥作用,与护理者的对话是值得和必要的。此外,基于营养的干预措施(具有临床疗效)也可能有助于对导致ASD的潜在代谢途径的新认识。我们呈现这些病例历史,希望学习更好的方法来安全有效地治疗自闭症,并鼓励其他人这样做,从而提高越来越多在生活中被诊断出患有自闭症的儿童的健康寿命。
根据方案2011-P-002221/1(马萨诸塞州总医院的合作伙伴人类研究委员会)、IND 113542(FDA)和NA(约翰霍普金斯IRB)获得了知情同意书。
本文由福山生物整理翻译,转载请注明出处。

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