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硒的预防癌症

发表于:2019-06-21   作者:Vinceti M   来源:Cochrane Library   点击量:

摘要:硒是一种天然存在的元素,具有营养和毒理性质。建议提高硒暴露量和硒补充剂,以预防多种癌症。本文主要解决两个研究问题:硒暴露与人类癌症风险之间的病因关系;描述补充硒对人类癌症预防的效果。
 

前言

硒是一种自然存在的元素,个人主要通过食品消费接触,但也可以通过空气、饮用水和膳食补充剂接触。少量的硒对于人体的某些生物功能是必不可少的,但稍高的硒含量可能会造成毒性风险,使硒成为一种接触范围窄但尚未明确的安全元素。硒以多种不同的化学形式存在,具有不同的生物活性。从20世纪60年代末开始,一些观察性研究报告说,饮食或身体组织中硒含量高的人患癌症的风险较低,一些实验室研究表明硒可以抑制癌细胞的生长。这导致了人们对硒补充剂的广泛兴趣,并声称服用硒补充剂可以预防癌症。从那时起,已经进行了更多的观察研究,比较高硒和低硒暴露人群的癌症发病率。最近,几项旨在评估补充硒是否能预防癌症的随机对照试验已经进行。这些试验在提高我们对硒与癌症风险之间关系的理解方面发挥了重要作用,因为它们的研究设计比观察研究更强大。尤其是最近的试验显示了较高的方法质量和统计能力。几项试验的重点是硒是否能预防前列腺癌。

所有高质量的随机试验均表明,硒对降低癌症的总风险或特定癌症的风险没有影响,包括最受调查的结果--前列腺癌。一些试验出人意料地表明,硒可能增加患高级前列腺癌、2-型糖尿病和皮肤病的风险。

观察性研究已经得出了不一致的证据,说明硒暴露对癌症风险的可能影响,但没有剂量-反应关系的证据。当我们汇总这些研究的结果时,总的来说,他们提出了癌症暴露与随后任何癌症或某些特定癌症(如结肠癌和前列腺癌)发病率之间的负相关。然而,观察性研究有很大的弱点。由于所用硒暴露指标的局限性,以及对导致总体暴露的特定硒物种的不确定性,参与者的硒暴露状态可能被错误分类。此外,生活方式或营养因素(观察性设计的营养流行病学研究中的一个主要和众所周知的偏见来源)的未测量混杂可能已经存在。因此,这些研究的内在有效性是有限的。

目前,流行病学证据不支持增加摄入元素可降低癌症风险的假设。需要进一步的研究来评估硒是否会影响具有特定遗传背景或营养状况的个体的癌症风险,并确定硒化合物的各种化学形式对癌症风险的不同影响。

1、随机对照试验

我们报告了2002年Duffield Lillico对NPCT研究(NPCT 2002)中评估的所有结果(前列腺癌、肺癌、膀胱癌、结直肠癌和乳腺癌、任何癌症以及癌症死亡),除了前列腺癌-使用了2002年Duffield-Lillico 2003a,in:NPCT,以及主要结果非黑色素瘤皮肤癌-在Duffield Lillico 2003b,in:NPCT 2002上报道结果。对于SELECT研究(SELECT 2009),我们只包括来自LIPPMAN 2009 in: SELECT 2009的结果(报告了连续补充硒的盲期),而不是来自Klein 2011, in: SELECT 2009,(报告了较长的随访期,包括随后不补充硒的时期,并且在2008年终止按照该试验的独立DSMC的建议进行(Lippman 2009和Klein 2011,in:SELECT 2009)。Klein等人的第二份报告包括32个月的额外时间(23%的人次增加),以及第一个随访期,结果与Lippman等人2009年的结果基本相似。对于SELECT中的膀胱癌风险,我们使用了Lotan 2012,in:SELECT 2009的数据,该数据包含了与Klein 2011,in:SELECT 2009相同的延长随访期,但这是SELECT试验中唯一可用的关于该癌症类型的报告。对于SELECT前列腺癌,我们还评估了2014年发表的三份报告,其中涉及特定人群亚群和癌症亚型(Albanes 2014;Kristal 2014;Martinez 2014)。在ECOG试验中,我们使用了2013年所有癌症类型的报告(Karp 2013)。

1.1预防结果
1.1.1任何癌症的发病率和死亡率

五项研究评估了任何癌症发病率的结果(Algotar 2013; Karp 2013; Lubinski 2011; NPCT 2002; SELECT 2009),我们评估了其中三个试验的偏倚风险较低(Algotar 2013; Karp 2013; SELECT 2009)。在接受补充硒治疗的10026名受试者中检测到1043例病例,在分配给安慰剂治疗的9449名受试者中检测到942例病例。在低偏倚风险(RR 1.01,95%置信区间(CI)0.93-1.10)的研究中,我们没有发现癌症发病风险降低的证据,在包括所有研究在内的分析中也没有发现(RR 0.99,95%置信区间0.86-1.14)。当我们将所有癌症的死亡率作为一个结果进行评估时,我们只能在分析中作出两项研究(NPCT 2002; SELECT 2009),其中一项是低偏倚风险(SELECT 2009)。当我们仅考虑后一项试验时,硒组和安慰剂组的死亡率没有差异(相对危险度1.02,95%可信区间0.80-1.30)。然而,当我们考虑所有研究时,硒组的风险低于安慰剂组(相对危险度0.81,95%可信区间0.49-1.32)。

1.1.2头颈癌

两个试验研究了硒补充对头颈癌风险的影响(Karp 2013; NPCT 2002),但只有一个试验具有低偏倚风险(Karp 2013)。在仅限于低偏倚风险研究的分析中,这种癌症类型的风险出现了相关性,总RR为1.00(95%可信区间0.18-5.45),基于硒组13例和安慰剂组9例的估计值(RR 1.22,95%可信区间0.52至2.85),分析汇集两项研究得出了统计上不稳定的风险。

1.1.3食管癌

两个随机对照试验研究了与硒补充相关的食道癌风险(Karp 2013; NPCT 2002),但只有一个试验具有较低的偏倚风险(Karp 2013)。这些研究中的病例数非常低(硒组3例,安慰剂组5例),因此得出非常不精确的RR估计。唯一偏倚风险较低的研究中,食管癌的总RR为1.50(95%0.06至36.86),总体研究中为0.53(95%CI为0.12至2.28)。

1.1.4结直肠癌

三项随机对照试验调查了补充硒后结直肠癌的风险。这些研究报告硒组76例,安慰剂组83例,其中2例偏倚风险较低(Karp 2013; NPCT 2002; SELECT 2009)。在两项偏倚风险较低的研究中(Karp 2013; SELECT 2009),结直肠癌的总RR为0.99(95%可信区间0.69-1.43),在所有研究中为0.74(95%可信区间0.41-1.33)。

1.1.5肝癌

四项随机对照试验研究了硒补充对肝癌预防的效果,其中三项是在中国进行的,参与者来自启东市的不同高危人群,另一项是在美国对切除的非小细胞肺癌患者进行的(Karp 2013; Li 2000; Yu 1991; Yu 1997)。Yu 1997文献报道了一项对2474名肝癌患者一级亲属的试验。在两年的研究期间,研究者观察了硒组的10名参与者,他们接受200μg硒酵母每天,以及安慰剂组的13例(RR 0.55,95%可信区间0.24-1.25)。Yu 1997在226名男性和女性乙型肝炎表面抗原(HBs-Ag)携带者中研究了一个为期四年的200μg硒酵母每天的补充期。在8年的随访期间,研究者发现安慰剂组有11例(人次发生率:1573.03/100000),硒组有4例(RR 0.36,95%可信区间0.12-1.11)。干预组干预期间的平均血硒水平为152微克/升,对照组为107微克/升。Li 2000随机分配2065名男性HBs-Ag携带者接受为期3年的0.5mg亚硒酸钠或安慰剂治疗。接受硒治疗的1112名受试者中出现34例肝癌,953名安慰剂受试者中出现57例(RR 0.51,95%可信区间0.34-0.77)。

Karp 2013将521名有切除非小细胞肺癌病史的患者分配到200μg/d硒作为硒化酵母的实验组或安慰剂对照组。在随访期间,研究人员诊断出6例新发的肝癌(实际上编码为“肝、胆囊和胆管”)全都在硒组中。我们认为这项研究具有较低的偏倚风险。
由于缺乏明确的分配序列生成报或分配隐藏,和/或结果数据的完整性,这三项中国研究存在不明确的偏倚风险。对仅有的一项由于偏倚风险而未降级的研究进行限制性分析得出的RR为6.52(95%可信区间0.37至115.49)。四项研究的总RR为0.52(95%可信区间0.35-0.79)。

1.1.6黑色素瘤

三个随机对照试验研究了硒补充后黑素瘤的风险(Algotar 2013;Karp 2013;NPCT 2002),但我们认为其中只有两个具有较低的偏倚风险(Algotar 2013;Karp 2013)。在低偏倚风险的随机对照试验中,8例硒组和4例安慰剂组的总RR估计值为1.35(95%可信区间0.41-4.52)。当考虑所有研究时,相对危险度估计值略低(RR 1.28,95%可信区间0.63-2.59)。

1.1.7非黑色素瘤皮肤癌

1.1.7.1 总的非黑色素瘤皮肤癌

非黑色素瘤皮肤癌的风险是NPCT的主要结果,补充硒组的风险高于安慰剂组(未调整的RR 1.27,95%可信区间1.11-1.45)(NPCT 2002)。调整混杂因素(危险比(HR)1.17,95%可信区间1.02-1.34)后,多变量分析证实了这一增加,并集中在基线血浆硒含量最高(≥105.6微克/升)的2/3参与者中,尽管在所有基线血浆硒水平的1/3中发现非黑色素瘤皮肤癌总风险增加(Reid 2008)。年龄、性别或吸烟习惯似乎没有引起这种效应的变化,在补充硒的第一个时期(1至2年)发生的消除病例可导致相对风险轻微下降。随机化时,参与者的平均硒血浆浓度为114微克/升。在美国佐治亚州梅肯市的一个单一地点进行的NPCT组中,包括200和400μg/d硒的补充(REID 2008),在调整年龄、性别和吸烟后,200μg/d组的非黑色素瘤皮肤癌风险增加(未调整的RR 1.49,95%可信区间1.10-2.03;调整的HR 1.50,95%可信区间1.13-2.04)。在400-μg/d组中没有增加(未调整的RR 0.88,95%可信区间0.66-1.16;调整的HR 0.91,95%可信区间0.69-1.20)。其余地点仅给予200μg/d硒补充,RR为1.24(95%可信区间1.07-1.45),HR为1.18(95%可信区间1.02-1.37)。基线血浆硒水平在本次子研究中的分布与NPCT主要研究中的分布相似,根据基线硒暴露情况,没有证据表明效果发生了改变。总体而言,NPCT不支持补充硒酵母对这些人群中非黑色素瘤皮肤癌的预防作用;相反,研究人员报告了硒对这类癌症的促癌作用,这项主要的试验结论提高了人们对此类硒的补充的潜在有害影响的关注(NPCT 2002)。

SELECT是迄今为止进行的最大的硒补充试验(Select 2009),迄今为止尚未调查非黑色素瘤皮肤癌的发病率。法国184名器官移植受者接受了一项小规模的试验,他们被认为具有高的癌前和恶性上皮病变风险(Dreno 2007),这项实验研究了非黑色素瘤皮肤癌。在5年的随访中,91名补充硒的受试者(6例;6.6%)与93名补充安慰剂的受试者(2例;2.2%;p=0.15)相比,发现前者皮肤癌的发病率更高,他们在最初的3年中,每天补充含200μg硒的硒化酵母。

一项针对前列腺癌高危患者的小规模试验还调查了200和400μg/d硒补充剂对非黑色素瘤皮肤癌风险的影响,平均随访3年(Algotar 2013)。本研究的非黑色素瘤皮肤癌结果显示,232名安慰剂治疗受试者中出现3例,467名硒补充受试者中出现11例(234名接受200μg/d硒治疗的受试者中出现8例,233名接受400μg/d硒治疗的受试者中出现3例),总的来说补充硒后风险增加(我们计算的发病率比为1.8,95%可信区间为0.5-10.2),但没有剂量-反应关系的证据。

ECOG试验对非黑色素瘤皮肤癌进行了调查,在521名安慰剂治疗参与者的随访中发现6例,1040名硒分配参与者中发现11例(Karp 2013)。本研究中非黑色素瘤皮肤癌的相对风险RR计算为0.80(95%可信区间0.44-1.45)。

总的来说,补充硒的受试者中非黑色素瘤皮肤癌的总风险比可以通过汇集上述试验的风险比来计算,而不是通过使用受试者和病例的数量来计算,因为NPCT中诊断出的皮肤癌病例数量没有在相关出版物中报告(NPCT 2002)。估计的风险比仅限于两个偏倚低的试验,表明与200μg/d的硒补充剂相关的非黑色素瘤皮肤癌的风险在统计学上不稳定地增加(风险比1.16,95%置信区间0.30-4.42),当对四个试验进行总体分析时,风险结果相似(风险比1.23,95%置信区间0.73-2.08)(KARP 2013)。
1.1.7.2 基底细胞癌(BCC)

Algotar 2013发现,在200和400μg/d硒组中,RR分别为0.86(95%可信区间0.42-1.77)和0.80(95%可信区间0.38-1.66);两个治疗组的RR合并为0.83(95%可信区间0.45-1.54)。ECOG 5597发现RR为0.54(95%置信区间0.26-1.14)(KARP 2013)。
在NPCT 2002的盲治期结束时,200μg/d硒组基底细胞癌的未调整RR为1.17(95%可信区间1.02-1.35),调整HR为1.09(95%可信区间0.94-1.26)。补充的前两年内发生的消除病例对RR没有影响。Reid 2008在400-μg/d硒的子研究中发现,这种癌症类型的粗略RR为0.90(95%可信区间0.65-1.24),校正HR为0.95(95%可信区间0.69-1.29)。在一项没有RR估计值的小型试验中(Dreno 2007),91名补充硒的参与者中出现3例BCC,93名接受安慰剂的参与者中出现1例。

1.1.7.3 鳞状细胞癌(SCC)

Algotar 2013发现200和400μg/d试验人群的RR分别为0.58(95%可信区间0.27-1.25)和0.12(95%可信区间0.03-0.50),所有参与者的RR均为0.35(95%可信区间0.17-0.72)。ECOG 5597发现RR为0.92(95%置信区间0.34-2.47)(Karp 2013)。
在NPCT 2002中,补充硒增加了SCC的风险(未调整的RR 1.32,95%可信区间1.09-1.60;调整的HR 1.25,95%可信区间1.03-1.51)。补充硒对SCC风险的不良影响似乎随着基线时血浆硒水平的增加而增加,因为只有在基线水平的最高(≥105.6微克/升)2/3的参与者中才能看到更高的风险,这表明补充硒与基线暴露之间存在相互作用。在400-μg/d硒子组研究中(REID 2008),研究人员报告补充硒不会改变SCC风险(粗RR 1.20,95%可信区间0.85-1.68;调整HR 1.05,95%可信区间0.71-1.56)。较小的试验Dreno 2007报告,91名补充硒的患者中有2人被诊断为鳞状细胞癌,而安慰剂参与者中没有观察到任何病例。

1.1.8肺癌

三个随机对照试验研究了硒给药相关的肺癌风险(Karp 2013;NPCT 2002;SELECT 2009),其中两个被评估为具有低偏倚风险(Karp 2013;SELECT 2009)。当我们将分析局限于低偏倚风险的研究时,总的RR估计值为1.16(95%可信区间0.89-1.50),当我们将所有研究包括在内时,总的RR估计值为1.03(95%可信区间0.78-1.37)。

1.1.9女性乳腺癌

三项研究评估了与硒补充剂相关的乳腺癌风险(Karp 2013;Lubinski 2011;NPCT 2002),其中一项研究被认为具有较低的偏倚风险(Karp 2013)。低偏倚风险研究的RR为2.04(95%可信区间0.44-9.55),由于病例数量较少(硒组8例,安慰剂组2例),统计不精确。所有研究的综合RR为1.44(95%可信区间0.96-2.17)。

1.1.10膀胱癌

三项研究评估了膀胱癌的结果(Karp 2013;NPCT 2002;SELECT 2009),其中两项被我们判定为具有低偏倚风险(Karp 2013;SELECT 2009),仅有的低偏倚风险研究的总RR为1.07(95%可信区间0.76-1.52)。所有研究的相对风险为1.10(95%可信区间0.79-1.52),包括146例患者(硒组79例,安慰剂组67例)。

1.1.11前列腺癌

五项试验评估了前列腺癌(Algotar 2013;Karp 2013;Marshall 2011;NPCT 2002;SELECT 2009),除NPCT 2002外,所有这些试验均被认为具有低偏倚风险。基于前列腺癌的低偏倚试验的元分析显示,9630名补充硒的受试者(520例)的RR为1.01(95%可信区间为0.90-1.14),相比于9312名分配给安慰剂的受试者(500例),表明干预(200μg/d补充有机硒)对前列腺癌风险没有影响,结果非常一致,在这些研究中没有异质性(I2=0.0%)。考虑到所有的研究,总的RR为0.91(95%可信区间0.75-1.12);由于增加了NPCT(NPCT 2002),出现了中等异质性(I²=36%)。

首次研究硒暴露与前列腺癌风险之间关系的试验(NPCT 2002)报告了硒治疗组的前列腺癌症发病率的减少,在第一个随访期特别高(1983-1993,校正HR为0.35,95%可信区间0.16-0.65),在整个随访期间略高但仍远低于总体(1983-1996年;HR为0.48,95%可信区间0.28-0.80)。基线血浆硒水平的分层分析显示,在中间组(106.8-123.2μg/L;HR为0.33,95%可信区间0.13-0.82)中,基线血浆硒≤106.4μg/L(HR 0.14,95%可信区间 0.03-0.61)的参与者中,积极治疗相关的风险大大降低,而在较高组(>123.2μg/L)中,HR为1.14(95%可信区间0.51-2.59)。与PSA>4ng/ml的个体(HR 0.95,95%可信区间0.42-2.14)相比,基线PSA≤4ng/ml的参与者补充硒与风险显著降低(HR 0.33,95%可信区间0.14-0.79)。然而,解释这些NPCT发现是复杂的,存在潜在严重的偏倚来源。正如研究作者在2003年所报道的,安慰剂组中前列腺特异性抗原水平升高的受试者与硒组相比,接受前列腺活检的比例要高得多(35%对14%;p<0.05; NPCT 2002)。在基线硒浓度最低的受试者中,活检率差异最大,这一亚组似乎获得了硒给药的最大益处。这可能导致严重高估了NPCT中硒补充的影响。

根据前列腺癌发病率,SELECT试验未发现证据证明补充硒(与安慰剂相比)平均超过5年以上是有益的(HR 1.03,95%可信区间0.90-1.18,99%可信区间0.87-1.24)(SELECT 2009)。与安慰剂组相比,硒添加维生素E组前列腺癌的校正HR为1.05(95%可信区间0.91-1.20,99%可信区间0.88-1.25)。根据疾病严重程度,试验的原始报告没有提供具体的RR估计,但在停止补充硒后对该人群进行的延长随访期间(SELECT 2009),研究者发现Gleason 7或更多疾病的风险增加(HR 1.21,99%可信区间0.90-1.63)。有趣的是,只包括PSA≤4ng/ml的参与者(NPCT中的实验组)的SELECT试验表现出最大明显效果。在对SELECT人群的进一步随访中,硒组患前列腺癌的风险与第一份报告中描述的风险相比也略有增加,第一份报告仅包括活性补充期(SELECT 2009)。在对575例硒组前列腺癌和529例安慰剂组前列腺癌患者的长期随访中,前列腺癌的相对危险度为1.09(99%可信区间为0.93-1.27)。

SELECT中关于硒给药与前列腺癌风险之间关系的三份进一步报告已发表(Albanes 2014;Kristal 2014;Martinez 2014);研究人员观察了比本试验两个主要出版物中所述更具体的关联(SELECT 2009)。Kristal 2014在SELECT研究中进行了一项病例队列研究,包括1739例前列腺癌总病例(其中489例显示为高级别(Gleason 7-10)疾病)和3117例随机选择的男性构成对照亚组(Kristal 2014)。在低硒基线状态(<60%的趾甲硒)的男性中,硒(仅硒和硒结合维生素E)对前列腺癌风险没有影响,但在基线硒暴露的两个上五分位数的参与者中,前列腺癌风险增加(HR 1.20,95%可信区间0.85-1.81),尤其是高级前列腺癌(HR 1.62,95%可信区间0.95-2.77)。当考虑补充硒(单独或维生素E)时,HR甚至更高,因为这样的补充会增加任何前列腺癌(RR 1.27,95%可信区间0.92-1.74)和高级疾病(RR 1.91,95%可信区间1.20-3.05)的风险。

Martinez 2014研究了硒补充剂对SELECT参与者前列腺癌风险的影响,参与者的基因型与雄激素调节的前列腺肿瘤抑制蛋白NKX3.1的mRNA表达改变有关。该设计仍然是病例队列类型,包括1866例前列腺癌病例和3135例非前列腺癌病例。试验作者发现,硒给药与rs11781886的CC基因型相结合会增加总体前列腺癌风险(HR 1.68,95%可信区间1.01-2.78)和低等级前列腺癌风险(HR 1.81,95%可信区间1.02-3.23),但他们注意到其他基因型没有这种相互作用。

最后,在一个由1746例前列腺癌病例和3211名男性亚群组成的SELECT亚群中,Albanes 2014调查了基线血浆α-生育酚和γ-生育酚以及积极补充硒(维生素E作为α-生育酚)对前列腺癌风险的可能关联。试验作者发现,在接受硒补充剂的最高基线α-生育酚类别(第五个五分位数)的参与者中,风险严重超标(HR 2.04,95%可信区间1.29-3.22,P趋向0.005),在接受硒补充剂的男性中,高等级(Gleason 7至10级)疾病的参与者中风险较高(HR 2.12,95%可信区间1.32-3.40,P趋向0.0002)。这些发现表明,α-生育酚状态与硒补充之间可能存在生物相互作用,从而增加高等级前列腺癌的风险。

在Marshall 2011中,在3年的随访后,与安慰剂治疗的受试者相比,补充硒的前列腺癌发病率分别为35.6%和36.6%。总体RR为0.91,95%的可信区间为0.55-1.52(由James Marshall提供,未公布数据)。根据基线血浆硒水平进行的RRs分析显示没有剂量反应效应,当基线硒水平的四分位数增加时,点估计值为0.82(95%可信区间0.40-1.69)、1.38(95%可信区间 0.68-2.78)、0.98(95%可信区间0.58-1.68)和0.91(95%可信区间0.45-1.84)。

NBT报告,与安慰剂组相比,接受200μg/d和400μg/d的参与者的前列腺癌发生率分别为0.94(95%可信区间0.52-1.70)和0.90(95%可信区间0.48-1.66)(Algotar 2013)。尽管用作血浆硒评估的平均基线硒状况高于NPCT(中值126.1 vs 115.0μg/l),但血浆硒水平的最低三分之一的中值(101.1μg/l)远低于120μg/l左右的明显阈值,在该阈值下,硒似乎在NPCT中发生了有益的作用。此外,正如研究作者所指出的,45%参加本研究的参与者的基线血浆硒水平<123μg/l,这是NPCT结果中补充硒保护作用的上限。试验作者还指出:“没有一个基线变量改变硒对主要终点的影响”,基线时的血浆硒浓度是这些变量中的一个(Algotar 2013)。
对切除的非小细胞肺癌受试者进行的ECOG试验Karp 2013,在安慰剂组和硒组的250名和509名男性受试者中分别出现了9例和16例新诊断的前列腺癌。这使我们能够计算补充硒组前列腺癌的RR为0.87(95%可信区间0.39-1.45)。NPCT之后,没有一个后续的高质量随机对照试验提供证据表明基线硒水平可以改变硒补充对随后前列腺癌发生的影响。在NBT中,该试验人群基线血浆硒水平的底类(三分位数)为101.1μg/l,低于NPCT中底类(106.4μg/l)和中类(106.8-123.2μg/l)的上限,这两种情况都显示了随后前列腺癌发生率的显著降低(Algotar 2013)。在SWOG S9917研究中,还提供了四类(四分位数)基线血浆硒的补充结果,在任何类别中均未显示治疗效果(Marshall 2011)。这些类别分别为<106、106-132、132-162和>162μg/l,硒供应组相应的前列腺癌相对危险度分别为0.82(95%可信区间0.40-1.69)、1.38(95%可信区间0.68-2.78)、0.98(95%可信区间0.58-1.68)和0.91(95%可信区间0.45-1.84),而总体研究相对危险度为0.97(95%可信区间0.68-1.39)。因此,在这项高质量试验中,基线硒暴露的底部类别与NPCT中的相应类别完全相似,但与NPCT相比,补充硒的效果没有出现,也没有证据显示存在偏倚风险。最后,2014年在SELECT开展的一项病例队列研究提供了显示基线硒暴露与补充硒效果之间关系的数据(Kristal 2014)。在这项研究中,硒的平均暴露量高于NPCT和NBT的特征值,研究人员报告,在基线脚趾甲硒水平的五分之三中,补充硒对整体前列腺癌和低等级和高等级前列腺癌没有影响,但增加了两个上五分位数的高等级前列腺癌的风险(单独和组合)。这些试验人群的五分位数临界值分别为0.758、0.832、0.901和1.003μg/g。总的来说,这些结果清楚地表明,即使在这些西方人群中硒的基线水平最低的亚组中,硒对预防前列腺癌也没有保护作用,尽管这是曾被认为与硒补充剂的有益效果最密切相关的癌症类型。

1.1.12血液学癌症

两项试验评估了与硒给药相关的血液学恶性肿瘤的风险(Karp 2013;NPCT 2002),仅使用23例患者(硒组14例,安慰剂组9例),但我们认为只有一项试验具有低偏倚风险(Karp 2013)。在低偏倚风险的研究中,总的RR为1.00(95%可信区间0.25-3.99),在考虑所有研究时,总的RR为1.21(95%可信区间0.52-2.80)。

1.2不良反应结果

关于硒的随机对照试验提供了有关补充硒的不良反应发生率的意外信息,并意外地成为评估人类硒暴露的较高安全水平风险的关键数据来源(Vinceti 2017a;Vinceti 2017b)。35名参与者因不良反应退出NPCT,主要是胃肠道不适。硒组不良事件的风险比为1.51(95%可信区间0.74-3.11)(我们的计算基于随机分配的参与者数量)。Marshall 2011和NPCT 2002关于青光眼风险增加的报告促使对此问题进行了更多的研究(Bruhn 2009年),并可能导致在随后的研究中监测到的几个潜在不良事件中包括白内障和青光眼,研究人员在这些试验中给予硒(Algotar 2013年)。在NPCT中,对研究开始时没有糖尿病的参与者进行的二次分析意外地显示,硒组2型糖尿病的风险过高(校正HR 1.55,95%可信区间1.03-2.33)(Stranges 2007)。该研究发现,在基线水平的所有三分位血浆硒水平中,与硒补充剂相关的2型糖尿病的发病风险增加,尽管> 121.6 µg/L的高水平组(RR 2.70,95%CI 1.30至5.61)要大大高于低水平(RR 1.13,95%可信区间0.58-2.18)和中等水平(RR 1.36,95%可信区间0.60-3.09)。与补充硒相关的糖尿病风险的增加与基线年龄、性别、吸烟状况和体重指数(BMI)无关,除了体重指数前三分之一的参与者。SELECT报道单硒组2型糖尿病发病率略有增加(RR 1.07,99%可信区间0.94-1.22)。如Klein研究结果所示(SELECT 2009),硒补充停止后,任何此类过度风险都会随着时间的推移而降低。在本研究中,糖尿病的风险比为1.04(99%可信区间为0.93-1.17),因此支持了补充硒对糖尿病风险的短期影响。

尽管三项针对肝癌和Reid 2008的试验并未提及不良反应的发生,而Dreno 2007和Marshall 2011(SWOG 2011试验)显然未对糖尿病的发生率进行评估,但最近三个阶段的RCT调查了补充硒预防恶性疾病和非恶性癌症后糖尿病的发生情况。在NBT中,在对699名前列腺癌高危参与者进行的5年随访中,补充200或400μg/d硒或安慰剂,Algotar 2013分别报告了12名、12名和7名参与者的糖尿病发生。这使得我们能够计算200和400μg/d硒补充参与者与安慰剂组相比的发病率比率分别为1.70(95%可信区间0.62-5.10)和1.71(95%可信区间0.62-5.12)。ECOG试验是在1561名I期非小细胞肺癌患者中进行的,试验作者在随访期间没有明确报告糖尿病的风险比(Karp 2013)。然而,在4年的随访(2007年至2011年)中,硒组出现了26例新的糖尿病诊断(基线时为1040例,其中865例接受了毒性评估),安慰剂组出现了12例新的糖尿病诊断(521/477)。根据这些数据,我们可以计算出RR为1.09(95%可信区间0.55-2.13),或者,对于毒性评估的参与者,与其他试验中观察到的值相比,RR为1.19(95%可信区间0.61-2.35),NPCT除外。最近,在一项调查补硒对预防结肠直肠腺瘤复发效果的干预研究中(与安慰剂相比)(SELCEL试验),在随访期间,硒治疗组有31例糖尿病患者,安慰剂组有25例糖尿病患者,RR为1.25(95%可信区间0.74-2.11)(Thompson,2016)。因此,在所有研究这种不良反应的试验中,2型糖尿病的过度发病率都有系统地出现(Vinceti 2017b)。这项SELECT研究还研究了已知与硒过度接触有关的其他副作用(Vinceti 2001),发现其中一些副作用有关联。硒治疗增加了脱发(相对危险度1.28,95%可信区间1.07-1.53,基于硒和安慰剂组265/206例)、皮炎(相对危险度1.16,95%可信区间1.03-1.29,619/524)、指甲变化(相对危险度1.04,95%可信区间0.96-1.13,1087/1035)和口臭(相对危险度1.17,95%可信区间0.99-1.38,503/427)的发生率。

2、观察性研究

当比较高硒暴露水平和低硒暴露水平的癌症风险时,一个水平的总风险评估表明硒暴露与癌症之间没有关联,而低于和高于这个水平的总风险评估分别表明高硒暴露的有益或有害影响。我们通过评估95%或99%置信区间的宽度来评估点估计的统计精度。

2.1病因关联:荟萃分析结果

2.1.1任何癌症

我们对16项癌症总风险前瞻性观察研究的结果进行了荟萃分析,包括超过276000名参与者的数据。Salonen 1984和Salonen 1985的人群重叠。因此,我们在荟萃分析中只包括了Salonen 1985的数据。我们不得不省略Fex 1987,因为没有报告可信区间值,无法根据可用数据来计算。

对于诊断前硒暴露最高类别的受试者,与最低暴露类别的受试者相比,癌症发病率的总风险估计值为0.72(95%可信区间0.55-0.93),两种性别的癌症死亡率的总风险估计值为0.76(95%可信区间0.59-0.97)。我们观察到发病率(i²=45%)和死亡率(i²=67%)存在中度到实质性的差异性。

性别分析显示男性(发病率:0.72,95%可信区间0.46-1.14;死亡率:0.65,95%可信区间0.45-0.94)低于女性(发病率:0.90,95%可信区间0.45-1.77;死亡率:0.91,95%可信区间0.80-1.03)。

除了一个(Sun 2016),所有的研究使用循环生物标志物(血清和血浆硒水平)来评估硒的状态。分析2.4显示了报告类别边界的那些研究的基线暴露量的升序结果。根据基线硒水平的增加,该图未显示硒状况与癌症风险之间关系的任何变化的系统模式。分析2.5显示硒含量差异的结果按升序排列。

2.1.2胃癌

自本综述最后一次更新以来,还没有发表关于胃癌和硒暴露的其他队列研究;因此,对这种癌症类型的荟萃分析仍然基于五项研究。与最低暴露组(i²=51%)相比,最高暴露组男女的总风险估计为0.66(95%可信区间0.43-1.01)。在这项荟萃分析中,我们纳入了一个队列两次,因为试验作者报告的结果是根据贲门和非贲门胃癌分层的(Mark 2000,in:Wei 2004)。利用可用的性别分层结果进行荟萃分析,得出男性的风险估计值为0.43(95%可信区间0.14-1.32)(i²=56%),女性的风险估计值为0.73(95%可信区间0.12-4.35)(i²=62%)。

2.1.3结直肠癌/结肠癌

六项观察研究报告了大肠癌发病率的数据。男性和女性的总风险估计分别为0.82(95%可信区间0.72-0.94),男性为0.86(95%可信区间0.65-1.16),女性为0.96(95%可信区间0.61-1.50)。五项研究报告数据分层或局限于结肠癌。男性和女性的综合估计值分别为0.81(95%可信区间0.69-0.96),或0.84(95%可信区间0.56-1.25),或0.68(95%可信区间0.44-1.04)。

2.1.4肺癌

本荟萃分析包括13项研究。我们没有对Menkes 1986和Knekt 1990的数据进行元分析,因为前者的研究群体与Comstock 1997的研究群体重叠(另一项元分析研究),后者的结果不够详细。

男女肺癌发病率的总风险估计为0.82(95%可信区间0.59-1.14)。我们注意到研究结果之间存在显著的差异性(i2=66%)。我们发现,当评估结果按性别、硒暴露指示剂(摄入、血液或趾甲含量)、基线血清/血浆底暴露类别和硒水平上升差异分列时,在汇总估计中几乎没有差异。在后一种分析中,我们注意到基线硒与风险之间没有剂量反应关系。

2.1.5女性乳腺癌

本荟萃分析包括8项研究。数据显示,基线硒水平与乳腺癌风险之间的相关性很小,较高暴露的风险略微但不精确的较高(OR 1.09,95%置信区间0.87-1.37)。结果的差异性较低(i²=14%)。

2.1.6膀胱癌

5项观察性研究中膀胱癌发病率的荟萃分析显示呈负相关,整体风险估计值0.67(95%可信区间0.46-0.97)(异质性:i²=30%)。性别分类数据只能从Michaud 2005年获得,显示女性硒暴露与风险呈负相关,而男性没有。仅包括男性参与者的两项研究(Michaud 2002;Nomura 1987)都发现硒暴露量越高,膀胱癌的风险就越小,但估计不准确。性别分层并没有降低差异性(男性研究结果中,i²=40%)。自上次更新本综述(Vinceti 2014)以来,没有发表进一步的研究。

2.1.7前列腺癌

我们在荟萃分析中包括21项前列腺癌发病率的流行病学研究。高硒暴露的总风险估计值为0.84(95%可信区间0.75-0.95)(差异性:i²=27%)。采用硒评估法进行的分析分层显示,当通过血硒水平(OR 0.86,95%可信区间0.75-0.99)或脚趾甲(OR 0.60,95%可信区间0.44-0.82)评估暴露时,基线硒与风险呈负相关,但当采用饮食评估法(OR 0.99,95%可信区间0.85-1.15)时却不是。当我们根据基线(血液)硒暴露或硒(血液)水平的差异进行分层分析时,在整个暴露谱中,硒与前列腺癌风险之间没有特定的关系或模式。

2.2病因学关联:其他结果

对于所有其他类型的癌症,只有不到五项流行病学研究提供了数据;因此,我们没有对结果进行荟萃分析。我们在表3中报告了未包含在荟萃分析中的观察研究结果。这些研究结果都不支持硒暴露与妇科癌症风险之间的联系,而且胃肠道、呼吸道或泌尿系统癌症的结果是不一致的。对于呼吸系统和泌尿系统癌症,研究报告高硒暴露的参与者没有关联或风险增加。对于胃肠道癌症,包括肝癌和上述其他部位的癌症,研究发现高硒暴露与此无关或降低风险。

讨论
主要结果汇总

本综述的目的是检验补充硒在预防癌症方面的效果,更一般地说,分析硒暴露与男性和女性癌症风险之间的关系。

随机对照试验(RCT)和预防效果

我们的目标是确定迄今为止实施的所有随机对照试验,通过使用非常规方法(如引文追踪和会议记录扫描)扩展标准搜索,这些方法已被证明能够为其他主题的系统审查和元分析提供额外的高质量证据(Greenhagh 2005;Vinceti 2017c)。采用这种方法,我们共确定了10个随机对照试验,研究了单元素补充剂预防非黑色素瘤皮肤癌、前列腺癌、任何癌症和其他特定部位的癌症。总的来说,明确和一致的证据表明,无论这一观点是主要还是次要的,补充硒并不能降低随后的癌症发病率。大多数试验都对硒补充剂可能产生的有害影响提出了关注,包括在营养预防癌症试验(NPCT)中增加非黑色素瘤皮肤癌的发病率,在硒和维生素E癌症预防试验(SELECT)中增加皮肤学效应,以及在所有RCT中增加2型糖尿病,尽管一般有限和统计上不精确的风险比率(RRS)。在三项肝癌预防试验中,一项报告称,使用无机硒补充剂(亚硒酸钠)的乙肝表面抗原(HBs-Ag)男性携带者在三年内患肝癌的风险大大降低,另外两项报告称有机硒补充剂(硒酵母)对同样癌症部位的影响很小(Li 2000;Yu 1991;Yu 1997)。由于与随机分组和结果数据的完整性相关的几个方法学问题,我们认为所有三个随机对照试验的偏倚风险都不清楚。因此,我们不能得出结论,我们发现硒补充剂作为预防肝癌的药物有很强的支持作用。不幸的是,除了ECOG 5597(Karp 2013),其他试验的次要结果中没有包括肝癌。在这项随机对照试验中,研究人员仅在硒治疗的参与者中报告了肝、胆囊和胆管癌的新病例;然而,试验作者总共观察到6例病例,使得风险估计在统计学上高度不稳定。此外,本试验中的人群(包括有切除非小细胞肺癌病史的患者)与普通人群有很大不同。

NPCT(NPCT 2002)报告所有癌症(22%)和食道癌(59%)、结直肠癌(52%)、肺癌(28%)和前列腺癌(46%)的风险均显著降低,与在此期间的报告(Clark 1996,in:NPCT 2002)相比下降幅度较小,但仍显示出较强的癌症预防效果。此外,当参加者根据基线血清硒被分类为三分位时,有证据表明硒状态与补充剂对所有癌症和前列腺癌的影响呈反比关系,而在上两个三分位数中没有影响。然而,对这些结果的解释是困难的,因为在2003年,试验作者承认出现了检测偏差,即安慰剂组前列腺活检的发生率相当高,其原因尚未明确。目前尚不清楚这种检测偏差是否仅适用于前列腺癌,或更广泛地应用于其他结果(例如,如果偏差是由非盲化引起的,情况也是如此)。这种主要的检测偏差迫使我们降低了本研究的可靠性。数据显示,在硒供应的参与者中,其主要结果(非黑色素瘤皮肤癌)的发病率增加,以及其他五种癌症类型的发病率增加,包括黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、淋巴瘤和白血病。试验作者指出:“这些结果虽然不显著,但基于小病例数,可能表明补充硒可能增加风险”;这些作者还依赖以前的观察研究,为这些积极的关联提供一些支持(Duffield Lillico 2002,in:NPCT 2002)。

硒和癌症研究的转折点是SELECT试验(SELECT 2009),这是一项大型的、良性的前列腺癌预防试验,在北美洲的男性总人口中进行,而不是前列腺癌的高风险人群(血清前列腺特异性抗原(PSA)≤4 ng/ml和直肠检查未有癌症)。这项试验被广泛认为是癌症预防和研究中的一个里程碑,在中位随访5.5年(风险比(HR)1.04,95%置信区间(CI)0.90-1.18)后,补充硒的受试者与安慰剂受试者的前列腺癌发病率没有差异,硒对所有癌症的风险或其他癌症(以及心血管疾病)的风险也没有影响。基线硒的平均值(硒组中135μg/L和安慰剂组的137.6μg/L)高于NPCT(平均血浆硒114μg/L)。本试验中使用的干预措施不同于NPCT中使用的干预措施(选择性的硒代蛋氨酸和前者的硒化酵母),尽管这不太可能导致观察到的差异(Waters 2013);在这两种情况下,干预措施都包括有机硒种类(Block 2004)。

在一项针对器官移植受者的小型研究中(Dreno 2007),非黑色素瘤皮肤癌发病率意外上升;根据NPCT的结果,这是一个值得关注的问题。在波兰的Lubinski 2011试验中,包括1135名因BRCA1突变而对乳腺癌具有高度遗传易感性的妇女,尽管HRS(分别为1.4,95%可信区间0.9-2.0;1.3,95%可信区间0.7-2.5)在统计上不稳定,但证据更加倾向于所有癌症和原发性乳腺癌的风险增加,而不是风险降低。在本试验中,干预措施包括施用250μg/d无机四价硒(亚硒酸盐)。

最近,对前列腺癌风险高于一般男性人群的受试者进行的三项精心开展的第3阶段试验结果表明,与安慰剂比较,200μg/d硒(一项研究中为硒代蛋氨酸,Marshall 2011;另两项研究中为硒化酵母,Algotar 2013;Karp 2013)并没有降低随后的癌症发病率。这些随机对照试验中包括的人群的基线硒状况与西南肿瘤组(SWOG)S9917(两组135至138μg/l)的SELECT相当(Marshall 2011),阴性活检试验(NBT)略低(126.1μg/l)(Algotar 2013),不幸的是,东部合作肿瘤组(ECOG)5597未详细说明(Karp 2013)。这些高质量的随机对照试验,均以低偏倚风险为特征,其中两个试验在计划结束前因无效而停止,结果一致表明硒治疗对癌症风险没有任何有益作用。

尽管由于其结果是非恶性肿瘤而非癌症,因此不符合我们的荟萃分析的条件,但最近发表的两项有关硒治疗参与者结直肠腺瘤风险的随机对照试验值得注意。其中一项试验嵌入了SELECT(Lance 2017),另一项试验是SELCEL试验(一项调查补硒或塞来昔布预防结肠直肠腺瘤复发效果的干预性研究),将1374名接受结肠直肠腺瘤切除术的男性和女性分配到200μg/d硒中作为硒酵母或安慰剂(Thompson 2016)。两个随机对照试验均未发现硒对大肠癌腺瘤的预防作用。对硒进行的随机对照试验已经产生了与硒暴露相关的不良影响的明确证据,显示了与过度暴露相关的健康影响以及这些影响变得明显的数量,因此提供的用于人体硒暴露安全上限的风险评估比环境研究(如Vinceti 2017a)产生的更可靠。SELECT实验提供了硒相关不良反应最有力的证据。这些影响包括皮炎和脱发、非黑色素瘤皮肤癌、高级前列腺癌和2型糖尿病的过度风险。根据先前对人体过度暴露于这种元素的健康后果的了解,皮肤病效应的过度风险被认为是一种潜在的副作用(Vinceti,2001),尽管这种效应可能发生在硒暴露量高于那些SELECT补充参与者所经历的硒暴露量的情况下,因此需要重新评估硒暴露上限。NPCT中非黑色素瘤皮肤癌和SELECT中晚期前列腺癌发病率的增加是非常令人失望的,因为它们是这些研究的主要终点,预期它们将减少。补充硒的NPCT受试者患糖尿病的风险过高,这也是一个未预料到的发现,主要局限于基线血浆硒含量最高的两个三分之一(>105.2微克/升)的受试者,这引起了人们对硒量安全性的担忧,到目前为止,硒量被认为是完全安全的(即在200μg/d左右)(Stranges,2007)。因此,随后的随机对照试验增加了这一终点,以监测导致SELECT试验中断的不良反应,以及对癌症死亡率的无效影响和维生素E对前列腺癌风险的不良影响(Lippman 2009,in: SELECT 2009)。到目前为止,在试验终点中包括糖尿病的所有随机对照试验,包括研究结肠直肠腺瘤风险的试验,都显示了硒分配参与者中2型糖尿病的发病率增加,RRs范围从1.08到1.71,尽管大多数估计在统计上不精确(Vinceti 2017b)。此外,在SELECT中,在硒补充完成后,干预组的糖尿病过度风险略有降低,进一步表明硒摄入与疾病之间存在因果关系(Lippman 2009和Klein 2011,in:SELECT 2009)。目前,2型糖尿病的过度风险似乎是最令人关注的硒的副作用之一,其合理性得到了观察人类研究(队列、病例对照和横断面)的结果以及一些生物合理性的支持(Galan-Chilet 2017;Su 2016;Thompson 2016;Vinceti 2015;VinceTi 2017b;Zhou 2013)。这些副作用,除了随机对照试验的无效结果外,特别是那些质量最高的试验,由于伦理考虑,使新试验的实施变得非常不可能。

观察研究与病因学关联

从我们对16项关于癌症总风险的前瞻性观察研究的荟萃分析中,我们发现,与最低暴露相比,最高暴露硒的癌症风险更低。最高硒暴露类别的癌症风险比最低硒暴露类别低28%(95%可信区间7%-45%),癌症死亡风险比最低硒暴露类别低24%(95%可信区间3%-41%)。性别的亚组分析显示,与女性相比,男性硒暴露与癌症风险之间的负相关增加。总体癌症风险与基线硒水平之间的负相关主要归因于较低的胃肠道癌、肺癌和膀胱癌风险,男性也有前列腺癌风险。在女性中,硒与乳腺癌风险之间没有关联。然而,当考虑到基线暴露量时,在观察研究中调查的任何主要结果中,基线硒暴露量和风险之间没有明显和一致的趋势。对于总体癌症、肺癌和前列腺癌,在基线暴露水平最低的参与者中,与中等或高水平的参与者相比,在最高硒类和最低硒类人群中缺乏较低的癌症风险,这表明硒暴露与癌症风险之间存在因果关系。这一点得到了支持,因为硒暴露的最高和最低类别的差异与相应的风险比之间没有关系,进一步表明暴露的较大差异与RR的大而一致的下降没有关系。最后,观察性研究所产生的证据的进一步不确定性来自于不同研究所产生的同一癌症类型的不一致的、有时甚至是严重矛盾的结果。我们几乎看不到居住地理区域对硒与癌症关系的任何影响。然而,应该注意的是,我们研究的大多数观察队列研究是在欧洲和美国进行的,没有一项是在非洲或南美进行的。这种区域分布似乎反映了非西方国家和资源贫乏国家在流行病学研究中的代表性不足(Pearce,2004)。流行病学研究中不同的区域代表性对这一综述特别有意义,因为全世界人类的硒含量差异很大。即使所包括的队列中测得的硒水平反映了大量自然存在的硒暴露,研究人员也报告了南美洲(Jaffé 1992)、非洲(Hurst 2013b)、中国(Li 2012)和印度(Chawla 2016)人群中硒暴露水平最低和最高的一些地区,这些地区未经任何调查,除了三个中国试验外,其他的观察研究都进行了回顾。关于与性别相关的影响,我们对纵向研究的荟萃分析显示,在某些情况下,癌症的相对危险度与男性硒含量呈负相关,但在同一癌症类型的女性中则不存在。不幸的是,尽管半数以上的研究包括混合性人群,但大多数研究没有报告性别分类结果。在现有的性别特异性研究结果中,男性的比例过高,这一事实可能会妨碍对女性硒暴露与癌症风险之间关系的评估。理论上,男女身体成分的变化,包括瘦体重与脂肪成分,或两性的代谢或营养需求的差异(例如,更高的抗氧化需求,尤其是对泌尿系统的需求)等因素,可能与硒用于预防癌症的差异效应有关。

关于用于评估硒暴露及其与癌症风险的关系的指标,我们在通过评估饮食摄入来评估硒状况时观察到一般无效的关联,尽管当我们使用诸如血液或指甲硒水平等生物标记物时,在特定癌症部位出现了一些相反的关联。我们在本综述的前一版本中对硒暴露指标的特点和局限性进行了广泛的回顾,特别是参考了饮食评估方法和生物标记,以及评估不同指标有效性的研究之间的不一致(Ashton 2009;Fairweather-Tait 2011;Jablonska 2015a;Vinceti 2014)。特别是,大量文献涉及饮食评估方法的局限性,主要与单一食物类型中硒含量的巨大变化以及暴露的生物标志物的局限性有关。关于后者,暴露错误分类的一个主要来源是无机和有机硒物种的不同行为,它们在体内的保留和在特定身体组织中的积累趋势差异很大,尽管这并不一定与它们的生物活性相关(Behne 1996;Behne 2010;Kim 2001;Michalke 2017;Panter 1996;Slavik 2008;Solovyev 2013;Steen 2008;Tiwarine 2006;Vinceti 2013c)。研究人员经常提出,硒蛋白活性可能是硒状态的一个指标,可能与癌症风险有关(Vinceti 2017b),但这一关系受到质疑,因为氧化应激的不同来源(矛盾地包括促氧化硒种类本身)可能上调硒蛋白活性(Jablonska 2015a)。此外,摄入重金属和其他饮食因素,如维生素、类金属和氨基酸(如蛋氨酸),可能会改变硒的健康影响,或硒暴露与生物标志物之间的关系(Jablonska 2015a;Vinceti 2000),这是由于代谢相互作用或组织特异性沉积和硒保留的变化(Behne 1996;Zeng 2005;Zwolak 2012)。总的来说,现有证据表明,在硒的观察研究中,暴露错误分类的可能性,以及与基于评估周围生物标志物中总硒含量的方法相关的陷阱,表明在某些情况下,营养摄入的测量提供的暴露估计比由生物标志物提供的可能更好,特别是在相对暴露于无机和有机元素物种的情况下。一般来说,对硒和癌症的观察队列研究的特点是随机暴露错误分类,从而将RRs向统一方向转移,并降低检测实际相关性的能力。然而,一些暴露错误分类可能是非随机的,例如吸烟引起的,尽管它是硒暴露的来源,但也会导致较低的身体硒水平,这可能是由于镉在增加硒排泄中的作用(Vinceti 2000)。在这种情况下,基于生物标志物(血清/血浆硒水平)的暴露错误分类可能具有显著的偏倚风险估计,并且可能与某些程度的混淆有关,这是由于吸烟对癌症风险的众所周知的影响,这不能被充分地捕获和控制。在观察性研究中,吸烟控制不足被认为是导致低硒水平和癌症风险增加之间假关联的主要混杂因素(Beane Freeman,2015)。

除了暴露错误分类,可能比这更重要,影响观察研究的一个主要问题是未测量的混杂(Vinceti 2016a)。这种潜在的偏倚比暴露错误分类更令人担忧,因为它可能在一个方向上系统性地偏向RRs,特别是对某些癌症类型。此外,鉴于数百种营养和非营养生活方式变量可能与硒摄入量和癌症风险的变化有关,检测(和控制)这种偏差是极其困难和几乎不可能的。这些因素包括吸烟(Beane Freeman 2015;Vinceti 2013b)、社会经济地位(似乎与男性和女性的社会经济地位呈正相关)(Gundacker 2006;Niskar 2003),以及可能在饮食中有数百种营养和毒理因素,以及硒摄入量。在观察性研究中,一种降低未测量混杂风险的方法可能包括调查饮食模式而不是单一营养素,但这些调查似乎没有对饮食质量做出调整。最后,应该指出的是,大多数研究没有考虑到遗传因素(与含硒蛋白或其他相关)在硒暴露与癌症风险之间的关系中的作用,尽管一些研究已经表明了这种关系的重要性(Jablonska 2016;Meplan 2014);遗传因素的真正相关性尚未明确定义。一些研究检查了含硒蛋白相关的单核苷酸多态性,表明了编码含硒蛋白的基因中的遗传变异在改变癌症风险或确定硒暴露与随后癌症风险之间的关系中的作用,尽管结果并不一致(Geybels 2013;Meplan 2012;Penney 2010;Penney 2013;Slattery 2012;Takata 2011)。

由于认识到观察性研究的基本局限性,甚至是那些可以避免选择偏差或逆转因果关系的纵向设计研究,研究人员在20世纪90年代和2000年代设计并开展了几项实验研究,作为研究硒补充剂对癌症风险影响的随机对照试验。这些干预研究的证据基础已经变得如此庞大和完整,以至于可以对某些特定癌症类型的硒补充相关的癌症风险进行全面评估。有趣的是,人们对硒的癌症预防作用的主要兴趣不仅来源于观察性研究(主要是生态和队列设计)(Vinceti 2013b),还来源于一项随机试验,即1996年出版的NPCT的Ad中期分析,这两项研究由于它所报告的明显的巨大效益都引起了科学界和公众的极大兴趣(Clark 1996,in:NPCT 2002)。最近的低偏差随机对照试验(Algotar,2013;Marshall,2011;SELECT,2009)的无效结果也不表明遗传因素在改变硒和癌症关系中的主要或强大作用,因为它们的结果通常是无效的或令人不安的。从SELECT的最新数据中可以看到一个例外,这表明NKX3.1雄激素调节的前列腺肿瘤抑制蛋白的基因变体可能会改变或增加与硒补充相关的前列腺癌风险(Martinez 2014)。
从方法学的角度来看,我们承认,对比观察研究中最高和最低暴露类别之间的风险,如本荟萃分析所述,最适合于在绝对暴露水平上观察到一致的减少或增加时确定影响。这种元分析方法可能忽略了其他关联(如阈值效应、U形关系),或者它们的真实效果可能已经减弱。

证据的整体完整性和适用性
随机对照试验及预防效果

这篇综述调查了各种各样的癌症,与以前的综述相比,大大扩展了分析范围。然而,癌症并不是一个统一的状态,恶性肿瘤在肿瘤生物学上表现出很大的差异。在包括的预防试验中,只有非黑色素瘤皮肤癌、肝癌和前列腺癌被作为主要结果进行了研究,并且,就这些主要结果而言,研究人群的特定特征可能限制结果的通用性。参加皮肤癌和肝癌随机对照试验的受试者属于受调查结果高危人群,参加高质量前列腺癌试验的受试者处于患此病的平均风险(Karp 2013;SELECT 2009)或高危风险(Algotar 2013;Marshall 2011)。NPCT的大多数参与者是老年人和白人,主要是美国的男性居民,最近的试验仅限于美国男性人群。

NPCT中硒的平均基线暴露量低于美国随后进行的试验的特征,尽管它与一些欧洲人群中的试验更相似。尽管NPCT表明,硒补充仅在基线硒暴露的最低范围内有益,但在一般以较高平均硒暴露为特征的人群中进行的最新研究并未证实这种相互作用。NPCT还发现了一种对性别有强烈影响的适应症,例如,所有与硒补充相关的癌症的HR都证明了这一点:男性为0.67(95%可信区间0.50-0.89),女性为1.20(95%可信区间0.66-2.20)(NPCT 2002)。参加前列腺癌预防研究的参与者显然是来自北美普通人群的50岁以上的健康男性(SELECT 2009)。大量的样本和来自不同社会经济背景的非白人参与者的加入支持了研究结果对其他营养充足的人群的普遍性。

硒补充剂通常含有有机或无机硒,或两者的混合物(例如硒化酵母)。不同种类的硒可能对人体健康产生不同的影响。使用硒化酵母补充剂的高质量RCTs,几乎完全包含有机硒形式(Block 2004;Waters 2013),发现补充对主要研究结果没有影响,也没有有害影响的迹象(即过度糖尿病风险)(Vinceti 2017b)。SELECT试验使用了硒化酵母的主要成分L-硒代蛋氨酸补充剂,也没有发现任何预防作用。研究亚硒酸钠补充剂的仅有两个随机对照试验发现了对肝癌的保护作用,以及对乳腺癌风险的无效或不利影响,但我们认为这些试验具有不清楚的偏倚风险。目前尚不清楚这些结果在其他环境和具有不同营养状况的人群中的适用性。使用硒补充剂进行临床试验的结果解释时,应考虑硒的不同化学形式,以及用作补充剂时可能产生的不同健康影响(Vinceti 2013c;Weekley 2013)。大多数研究使用有机硒作为硒化酵母(Algotar 2013;NPCT 2002),或作为硒代蛋氨酸(Marshall 2011;SELECT 2009)。然而,所用的化学形式不太可能解释NPCT与其他试验结果之间的差异(Waters 2013)。关于这一问题,人们感兴趣的是意大利北部发生的“自然实验”的结果,其中有一小部分人无意中饮用了几年的水,其无机六价形式的硒含量异常高(Vinceti 2000)。对该人群的随访显示神经退行性疾病的风险增加——这并非完全出乎意料的发现,因为无机硒的潜在神经毒性(Vinceti 2014a),同时癌症的风险略有增加,主要是由于口咽癌、黑色素瘤、肾癌和淋巴恶性肿瘤的风险过大(Vinceti 2016b)。
一个重要的问题是,如一些试验作者所建议的,硒暴露与癌症风险之间可能存在负相关关系(Lu 2016;Rayman 2009)。这有助于解释选择和NPCT的不同结果,也可以假设地解释(至少部分地)实验中发现的与观察研究相比不同的关系。NPCT发现,在基线硒水平最低的三分之一参与者中,硒补充具有很强的益处;然而,癌症的风险突然从两个较低的三分之一(HR 0.51和0.70)的明显保护作用转变为血浆硒水平最高的三分之一(HR 1.20,95%可信区间0.77-1.86)的过度风险。尽管最低和最高三分位数之间的差异仅为16.4μg/l,相应的饮食硒摄入量变化低至约10μg。这就意味着,硒饮食摄入的如此微小的变化会将元素对癌症风险的强烈保护作用转变为一种可能的有害影响——考虑到西方人群的硒摄入量范围广泛(从大约20到数百微克),这是一种难以置信的情况。此外,NPCT(105.6-122.0μg/l)中基线血浆硒的中间三分之一似乎不仅与总的癌症风险降低有关,而且与鳞状细胞皮肤癌(HR 1.49,95%可信区间1.05-2.12)和总的非黑色素瘤皮肤癌(NPCT 2002)以及糖尿病(RR 1.36,95%可信区间0.60-3.09)的过度风险也相关,其风险在基线硒含量最高的三分之一时也显著增加(Stranges,2007)。总的来说,如果补充硒是为了治疗硒缺乏症,那么这种不良和有益影响的发生是不可能的。此外,硒对基线硒水平较低的总体癌症风险的最大影响是因为前列腺癌的发病率显著降低,但由于补充硒的受试者,的活检率降低尤其是基线硒水平最低的受试者,这一发现受到了检测偏差的影响。根据NPCT调查人员的认可(NPCT 2002)。

此外,NPCT后,四个高质量补充硒用于癌症预防的随机对照试验中,有三个研究了基线硒暴露的可能修改效果,没有发现干预的有益效果的证据,即使是在最低的基线暴露类别中。例如,在NBT(Algotar 2013)中,研究人群最低三分之一的平均基线血浆硒水平为101.1微克/升,远低于NPCT中三分之一的相应水平(114.6微克/升),其中前列腺癌的发病率低至0.33(95%可信区间0.13-0.82)。然而,在这一“低”NBT亚组中,研究人员没有发现补充硒对前列腺癌风险有益的证据。在SWOG S9917试验(Marshall 2011)中,数据显示,硒摄入量最低的两类(四分位数)中硒的零效应没有变化,其边界<106和106-132μg/L,类似于两个底部NPCT三分位数和NBT底部类别的切点。在基线硒水平最低的两个SWOG人群亚组中,前列腺癌的相对危险度分别为0.82(95%可信区间0.40-1.69)和1.38(95%可信区间0.68-2.78),在第三个上四分位数中,相对危险度为0.98(95%可信区间0.58-1.68),说明先前硒暴露与补充效果之间没有一致的反向关系(这项研究的趋势分析也表明)。SELECT研究人员报告,尽管没有根据基线硒状况提供特定的RRs,但硒供应参与者的癌症风险没有降低。SELECT中(其他三个RCTS(NPCT,NBT,SWOG)一样)血硒含量分布计算表明,该大试验人群和其他研究人群血浆和血清硒水平存在明显的重叠。此外,最近在SELECT内进行的一项病例队列研究评估了补充硒对前列腺癌风险的影响,同时考虑到通过脚趾甲硒水平评估的基线硒暴露。这项研究涉及1739例前列腺癌病例和3117名对照者,但未能在基础脚趾甲硒含量最低的类别(五分位数)中发现补充硒的有益效果(Kristal,2014)。事实上,在SELECT人群中出现了剂量反应效应,但在基线硒暴露量的两个上五分位数的参与者中,补充硒会增加(高等级)前列腺癌的风险(Kristal,2014)。因此,似乎有理由同意SELECT声明:“为了复制NPCT的研究结果,我们对基线脚趾甲SE分类的低切点数据进行分析,也没有证据表明在基线Se状态较低的男性中进行补充(结果中给出的数据)。鉴于这些发现,我们认为有理由得出这样的结论:在美国男性常见的低硒摄入量范围内补充硒不会降低PCa风险”(Kristal 2014)。

总的来说,最近高质量随机对照试验的结果不支持假设不同的基线硒状态可能解释NPCT和Select之间的冲突结果(Lu 2016;Rayman 2009)。因此,最近的随机对照试验结果似乎适用于不同程度的背景硒暴露人群,但以极低(<20μg)或高硒摄入为特征的人群除外。

观察研究与病因学关联

我们回顾了前瞻性观察性研究的数据,研究人员在没有癌症证据的人群中测量硒暴露量,然后对这些人群进行特定时间的随访。我们将系统性回顾局限于队列研究,以避免或减少观察性研究中的两个主要偏差来源,特别是病例对照研究和横断面研究(即选择偏差和反向因果关系风险)。数据继续显示包括硒暴露评估、结果类型和研究人群方面的重要差异,这可能会影响相关解释。对大多数经荟萃分析的癌症类型进行的少量研究阻碍了对研究结果之间异质性来源的彻底调查。特别是,我们的机会有限,无法探讨特定偏倚来源或流行病学研究方法学质量对差异性的影响。

本次审查更新中审查的参与者包括2300000多名个人,主要来自欧洲和北美,以及亚洲和澳大利亚,但程度较轻。我们无法确定来自非洲或南美的硒和癌症风险的前瞻性观察研究。这一区域分布反映了非西方和资源贫乏国家在流行病学研究中的代表性不足(Pearce 2004)。流行病学研究中不同的区域代表性对这一综述特别有意义,因为全世界人类的硒含量差异很大。在所包括的队列中测量的硒水平反映了广泛的自然发生的硒暴露,如同世界范围内的几项流行病学研究所记录的。然而,在南美洲(Jaffé 1992)的人群中,人类的一些最低和最高硒含量已被报告,这是一个未经任何审查的观测研究调查的地区。

超过一半的研究纳入混合性人群,但大多数没有报告性别分类结果。在现有的性别特异性研究结果中,男性的比例过高,这可能妨碍对女性硒暴露与癌症风险之间关系的潜在评估。尽管存在这种性别失衡,但我们系统地发现,男性与癌症风险的关系比女性更强烈(相反),对于女性而言,这种关系与先前的硒状况几乎不存在。这对胃癌、结直肠癌和肺癌是正确的,当加入前列腺癌的反向关联时,会对女性的整体癌症风险产生影响,而这显然是由于潜在的混淆(如吸烟、职业暴露或其他饮食因素)或是两性的硒暴露和癌症风险之间的关联发生了真正的变化。

观察研究中调查的队列成员所经历的硒暴露范围通常低于随机对照试验参与者所经历的范围,随机对照试验参与者将补充硒(通常为200μg/d)及其有机形式添加到其通常的背景摄入量中作为有机硒,其范围从70到90μg/d不等,尽管一些随机对照试验没有提供估计(Jablonska 2015a)。从理论上讲,硒对癌症的预防作用可能只存在于元素摄入量较低(<30至50μg/d)时,当硒驱动的硒蛋白表达出现“饱和”或“最大化”时,硒在较高摄入量时消失。研究经常选择这种蛋白质组学终点作为获得硒饮食参考值的参考点(Jablonska 2015a;Vinceti 2017a)。干预性研究尚未检测到硒暴露量在每天约50至200微克的硒摄入量范围内,干预性研究使用了大量的补充硒,考虑到过去的试验因无效或安全问题而终止,因此不太可能在未来的随机对照试验中进行检测。这种可能性必须考虑,但在观察研究的两个基本限制范围内——暴露错误分类和未测量混淆,这限制了它们产生的证据的可靠性及其在癌症预防方面的适用性。一些证据表明,即使在低硒暴露水平下,也不太可能存在与癌症风险的负相关。首先,我们在大多数癌症部位的元分析中发现的结果不一致,并且在不同的背景硒暴露水平下,癌症风险与硒之间缺乏剂量反应关系,或者最高和最低暴露类别之间的差异,这与硒与癌症风险之间的真正关系存在争议。最高和最低硒摄入量类别之间的有限差异,通常仅为每天20至30微克,不同于世界范围内硒摄入量的巨大差异(低硒地区从10至15微克到含硒地区几百微克),这也会否定真正的关系。最后,如前所述,最近一些高质量的随机对照试验研究了基线硒状况对与硒补充相关的癌症风险的影响,发现即使在基线暴露量最低的参与者中,硒补充也没有有益的影响。总的来说,这些发现不支持高硒状态和低癌症风险之间的关联,不同于性别、基线硒暴露和癌症类型等因素。另一项观察性队列研究似乎证实了这些结论,由于该研究于2017年7月在PubMed公布,因此不能在本综述中进行荟萃分析(Sandsveden,2017年)。

证据的质量
随机对照试验及预防效果

SELECT(SELECT 2009)、SWOG S9917(Marshall 2011)、NBT(Algotar 2013)和ECOG 5597(Karp 2013)是唯一被认为具有低偏倚风险的试验,有足够的序列生成、分配隐藏、致盲和结果报告,以及前列腺癌和其他癌症类型的两项研究结果的一致性(SELECT和ECOG 5597),增加了主要试验的统计能力(SELECT),使其总体结果高度可靠,适合于提供有用的证据来评估补充硒和预防癌症之间的关系。这些试验也具有重要意义,因为(除了一个例外)它们提供了有关基线硒暴露及其可能的修饰作用以及补充硒对随后癌症发病率的影响的信息。这些试验的另一个重要特征是,它们有能力解决硒过度暴露的问题,以及由于系统性的不良反应监测系统而产生的相关不良反应,以及如果针对先前未计划的次要终点的新分析提出建议,它们有能力将监测方案扩展到其他影响,糖尿病也是如此(Stranges 2007)这一点尤其重要,因为所有这些试验都是在假设下进行的,后来发现这一假设是错误的,但当时监管机构认可,对干预组(几乎所有随机对照试验中为200μg/d)的补充硒剂量是完全安全的,远远低于元素的安全上限,甚至考虑到硒暴露的背景。


这些试验可能会继续产生重要的结果。对额外终点的二次分析,或基于暴露于硒和其他因素的遗传和非遗传生物标记,仍然是可能的。例如,2017年,SELECT在预防结肠直肠腺瘤和通过补充硒预防阿尔茨海默病等结果方面做出了重大贡献,两种情况均无结果(Kryscio 2017;Lance 2017)。

我们采用分级法评估了来自高质量随机对照试验的证据的确定性,并将评估结果报告在“结果汇总”表(主要比较结果汇总)中。由于实验研究设计的原因,从初步分配到高水平的确定性,我们没有根据所有癌症风险或结直肠癌、肺癌、膀胱癌或前列腺癌风险的标准等级指南确定原因来降低试验质量。相比之下,乳腺癌风险的荟萃分析得出的统计不精确的结果主要反映了少数病例,而非黑色素瘤皮肤癌的荟萃分析显示,不同研究之间存在高度的统计差异性。当处理可能增加证据评估的确定性的因素时,我们认为GRADE项目“所有可能的混杂因素都会降低已证明的效果,或者如果没有观察到效果,则会增加效果”不适用,我们也不能评估可能的剂量反应梯度,因为不幸的是,在这些随机对照试验中它们没有被测试。因此,如果它表明硒补充对所有癌症整体没有影响,也对结直肠癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌没有影响,我们将证据的确定性评定为“高”, 如果它表明对非黑色素瘤皮肤癌和乳腺癌没有影响,分别由于差异性和不精确性,我们将证据的确定性评定为“中等”。 然而,证明硒对这些部位的癌症预防没有影响的证据具有中度而非高度确定性并不意味着唯一的替代假设必然是硒降低这些部位的癌症风险。事实上,高质量随机对照试验(如有)的总体结果表明,补充硒后,这些特定癌症的风险略有增加至中度,但统计上不精确。

关于我们在评估偏倚风险时降低的随机对照试验,我们认为报告质量是三项肝癌预防试验中的一个问题,因此将其分类为未知偏倚风险。几篇论文报告了个别试验,在某些情况下是不谨慎的,关于序列生成、分配隐藏、辍学和退出的处理以及结果检测等基本问题仍然没有答案。这可能是由于报告不足,但也可能暗示在试验设计和实施中存在缺陷。我们不确定是否唯一一个报告了硒补充剂在肝癌预防中的积极结果的试验是否是随机分配的个体参与者。对居住在同一地区/村庄(可能是本次调查中使用的程序)的参与者进行分组随机分组,可能会对研究结果产生额外的偏差(例如,由于不同的环境因素有助于肝癌的发展或检测),并可能导致硒的保护作用的过高估计。为了评估亚硒酸钠对肝癌发病率的影响,有必要根据严格的研究设计重复试验结果。关于NPCT(NPCT 2002)和Dreno 2007的试验,美国研究的严重检测偏差和法国研究的方法细节(如盲法)不明确的迹象使我们认为这些实验研究存在不明确的偏差风险,在本综述其他地方详细地讨论。就乳腺癌试验而言(Lubinski,2011),我们对证据确定性的降低是基于我们可以检索(摘要)的唯一报告中提供的不完整信息,尽管我们承认该试验的相关性(唯一针对乳腺癌和特定基因人群的试验)以及完整的试验程序报告可能导致对试验质量和升级的重新评估。

观察研究与病因学关联

这70项观察性研究是差异的,不仅在方法上,而且在报告的质量和详细程度以及潜在的偏见上。我们使用分级法评估了我们对这些研究证据的信心,并将我们的发现报告在结果总结2中;我们仅报告了在低偏倚风险的随机对照试验“结果摘要”表中评估的那些结果的判断。

混淆和其他偏见
硒测量和暴露错误分类

所有关于癌症总风险的研究都是通过注册表链接或几种方法的结合来确定的,随访损失通常很低。一项癌症发病率研究和两项癌症死亡率研究分析了不到80%的所有确诊病例(发病率:Coates 1988:79%;死亡率:Kok 1987a:71%;Kornitzer 2004:57%)。造成样品损失的主要原因是缺少硒测量。并非所有评估死亡率作为癌症风险度量的研究都排除了研究开始时患癌症的人。如果硒水平因癌症而降低,这可能会导致对保护作用的高估。因此,我们认为癌症发病率的结果比癌症死亡率的结果更为有效。关于最常调查的结果-前列腺癌-除了两项研究外,其余的研究都是通过与癌症登记处的联系或结合个人随访与前列腺特异性抗原筛查来确定病例的。与卫生专业人员进行的两项研究使用自我报告进行病例识别,然后通过病历确认。在所有包括的研究中,随访失败的人数都很低。然而,两项研究在其分析中包含不到80%的确诊病例,因为样本不能用于硒测量,或诊断未得到证实(Brooks 2001:39%;van den Brandt 2003,in:van den Brandt 1993:77%)。在Brooks 2001,由于已确定和分析的病例的人口统计学变量不同,可能在某种程度上对结果引入了偏差。

残余混杂与效应修正

大多数研究采用匹配或多变量技术控制吸烟和年龄。然而,对自我宣布的吸烟习惯的控制可能不够,这可能尤其发生在诊断为癌症的人身上(Connor Gorber 2009;Gerritsen 2015;Morales 2013)。吸烟控制作为几种癌症的已知风险因素,是癌症风险流行病学研究中的一个重要问题,对这种癌症风险因素的控制不足已被认为是影响硒和癌症观测研究的一个主要方法问题(Beane Freeman 2015)。这种可能的偏差可能与硒生物标志物和癌症的研究特别相关。吸烟的人往往有较低的硒生物标志物水平,尽管吸烟本身就是硒暴露的来源。除了这一非随机暴露误诊的来源之外,人们很清楚吸烟是一个强有力的癌症风险因素,因此,当研究硒与癌症的关系时,吸烟也是一个主要的混杂因素。因此,低硒基线状态与肺癌风险之间的负相关可能是吸烟导致的残余混杂和效应改变的结果,这也可能适用于其他癌症类型(Beane Freeman 2015)。由于营养行为或其他机制的差异,暴露于环境和家庭吸烟可能与癌症风险增加有关(Gorlova 2006;Nishino 2001)。

其他几个因素也可以作为影响修饰或混杂因素。可能的混杂因素可能包括另一种食物营养素或表现出癌症保护作用的某些行为,并且可能与高硒食物的摄入有关。这样一个角色的候选人数是如此之多,以至于没有观察性研究能够测量所有这些因素,也无法解释它们。此外,众所周知,摄入重金属(如砷、镉和汞)和其他饮食因素(如蛋氨酸)可能会显著改变硒的健康效应或硒暴露与生物标志物之间的关系(概述,in:Vinceti 2000;Zeng 2005;Zwolak 2012),并可能混淆硒和癌症的关系。

根据社会经济地位(SEP),人口群体中的一些潜在混杂群,这一因素已被证明与男性和女性的硒状况有关(Gundacker 2006;Niskar 2003)。只有少数研究试图控制成人SEP作为潜在混杂因素(如教育、职业、收入)的指标。没有人使用指标综合指数,也没有考虑儿童SEP。一些研究将他们的队列限制在某个群体的某些亚组,如职业群体,并且可能只包括具有类似成年社会经济背景的人。

有人声称维生素和疾病之间的联系是社会和行为因素在一生中作用的结果(Lawlor,2004)。Lawlor 2004认为,流行病学和随机对照研究对心血管疾病预防的不同结果可以解释为未测量混杂因素SEP。大多数癌症的风险已知随着SEP的升高而降低。研究还表明高SEP和硒生物标记物之间存在正相关(Barany 2002;Niskar 2003)。然而,其他调查还没有证实这些发现:例如,Kant 2007没有发现家庭贫困程度与硒状况之间的联系。

除前列腺癌外,SEP导致硒与癌症间接相关的可能混淆假说与本综述中所有类型癌症的观察研究结果一致。Dalton 2008年发现,在SEP较高的男性中,前列腺癌的诊断频率更高,我们发现高硒暴露与这种癌症类型之间存在保护性关联。对于SEP较高的男性,更频繁的前列腺癌诊断是否反映了该人群中前列腺癌的发病率过高,目前尚不清楚。这也可能是由于不同的健康和筛查行为导致检测到其他无症状病例,而SEP较低的男性往往在晚期阶段的疾病诊断中表现过度(Rapiti 2009)。对于进一步阐明这些问题,需要更多关于男性队列参与者的筛查和诊断行为的信息。

另一个考虑因素是遗传因素,这可能混淆和修改硒在癌症预防和因果关系中的作用。最近对与硒蛋白相关的单核苷酸多态性进行的观察研究表明,基因变异在编码硒蛋白或其他蛋白质的基因中,在改变癌症风险,甚至在硒与癌症风险之间的关系中发挥了作用,尽管结果并不一致(Gerstenberger 2015;Geybels 2013;Jablonska 2015b;Meplan 2015)。最近低偏倚随机对照试验的无效结果并不表明,至少最常见的基因型对硒和癌症关系有很大影响(Algotar,2013;Marshall,2011;Select,2009),尽管对于更罕见的含硒蛋白或其他蛋白的遗传变异不能排除这种假设。假设不同的遗传因素可以增加和减少与硒暴露相关的癌症风险,相互抵消,从而产生总体无效效应。根据研究参与者的基因分型选择的额外数据(如果可用)可能对评估有关硒代酶基因变异及其与硒状态相互作用的假设非常有用。迄今为止,从SELECT获得的唯一证据表明,与前列腺肿瘤抑制蛋白NKX3.1基因(CC基因型rs11781886)相关的单核苷酸多态性可能会增加补充硒后的癌症风险(Martinez,2014)。最近的观察证据也表明,非转移性前列腺癌患者中的含硒蛋白和其他抗氧化蛋白的多态性可能与高等级疾病和随后前列腺癌复发的风险增加有关(Gerstenberger,2015)。

总结

在观察性研究中,可能导致研究间差异性的因素以及可能导致研究结果有偏差的因素包括:结果测量类型、暴露评估、性别、混杂不完全控制(吸烟和社会经济地位),以及与饮食和非饮食因素相关的未测量混杂。由于这些因素,特别是观测研究中固有的未测量的混杂因素,导致偏倚的风险很高,随着几项研究的结果相互矛盾,并且没有根据基线硒暴露水平和最高和最低硒类别之间的差异对硒和癌症关系进行任何修改,我们认为观察性研究提供的证据具有非常低的确定性(结果总结2);因此必须非常谨慎地解释结果,并且不能就硒摄入可能的癌症预防作用得出确切结论。观察性研究中对虚假发现的荟萃分析提高了总结风险估计的精确度,这本身并不接近真实值,可能表明不存在关联(Egger 1998)。

审查过程中的潜在偏差

随机对照试验与预防效果观察研究及病因学关联

文献检索包括英语和德语两种主要的国际数据库,我们采用了广泛的检索策略,并辅以手工检索参考文献。我们假设确定了所有与我们的论述问题相关的随机对照研究和前瞻性观察研究。由于我们没有用其他语言(如汉语、俄语)搜索数据库,我们不能排除我们可能错过了一些没有在国际期刊上发表的小型研究。然而,我们认为,通过我们的方法,我们不太可能错过主要的证据来源。我们也可能错过了一些观察性研究,这些研究的有关硒暴露和癌症的结果发表在论文的正文中,但没有在论文的标题或摘要中提及,即使论文在搜索的数据库中有索引。然而,我们系统地使用前后引文追踪,以及在会议程序或相关材料中搜索相关摘要,本应大大降低与我们评估相关的文献缺失的风险。

当有需要时,由于缺乏完整或适当的参与者数据(例如,当包括癌症和非癌症参与者的队列在数据分析中混合时),我们联系研究人员,寻求他们的研究中缺少的数据。当我们没有足够的已发表报告的数据来充分评估研究偏倚风险时,我们也是这样做的。有时,我们无法获得关于方法或结果的问题的答案,但调查人员经常友好地向我们提供所需的信息。我们有时无法获得答案,特别是对于早期的流行病学研究,主要调查人员可能已经迁移或死亡,或者我们发现数据无法以当前的电子格式提供。同样,我们无法与中国随机对照试验的主要研究者取得联系。

我们根据原始出版物中的信息进行偏倚风险评估,除非我们联系的试验作者提供了更多的细节。这意味着,在某些情况下,我们可能高估了在原始出版物(如Lubinski 2011)中没有充分描述其设计的研究存在偏差的真实风险。

另一个值得关注的问题,特别是流行病学研究,是发表偏差。队列和嵌套病例对照研究通常不是专门为测试特定的暴露结果关联而设计的,而是使研究者能够调查一系列问题。虽然我们找不到支持这一假设的证据,但可以想像不利结果不太可能被公布。我们通过漏斗图对这一问题的分析,对前列腺癌的发表偏差提供了一些支持。

我们系统地对随机对照试验进行了荟萃分析,即使只有两项研究(Karp 2013;NPCT 2002)。最后,我们对干预研究进行了两次荟萃分析——一次是所有研究,另一次是通过标准评估工具评估的相对标准偏差风险较低——我们强调了后者的结果,这是从高质量的实验研究得出的。对于观察性研究,我们决定仅在有五个或更多研究可用于研究结果时进行荟萃分析,因此从荟萃分析中排除了可用于多达四个研究的少数终点。我们的主要目的是促进荟萃分析中研究之间的差异性调查,以避免产生更精确但仍无法解释的偏倚结果。然而,我们的重点明确地放在了实验研究上,因为这项试验设计被广泛认为是唯一一项可以提供令人信服的证据,证明一个因素与疾病风险或更普遍的生物学终点之间存在关联,这在营养流行病学中尤其如此(Vinceti 2016a)。

最后,如前一版本的综述中所述,本综述的作者来自不同的学科,具有不同的关注领域(如流行病学、生物统计学、临床医学、营养学)。我们继续认为这类专业知识是本次审查的一个优势,并尽可能在整个审查过程中采用多种检查程序来利用它。
与其他研究或审查的协议和分歧

最近研究硒与癌症预防之间关系的综述一般认为,这种微量元素没有明显的有益作用(Bjelakovic 2012;Cortes-Jofre 2012;Cui 2017a;Fortmann 2013;Kushi 2012;Moyer 2014;Posadzki 2013;Schwingshackl 2017),尽管更新的系统综述和包括所有最新的干预研究硒的元分析都缺乏。这些结果适用于所有癌症和前列腺癌,以及其他特定癌症,如肺癌。硒对癌症风险影响评估的转折点通常被认为是选择性的,而其他的试验,尽管其结果与选择性一致,但受到较少的关注,可能主要是因为它们的尺寸较小。可以理解的是,在20世纪初和20世纪10年代进行的大多数硒试验,最初的实施主要是由于原始NPCT有希望的结果,特别是其1996年的临时报告,最终由于选择的结果(也中止了)和临时无效性分析而中止(Vinceti 2017b)。这似乎同样适用于Brodin 2015、Chen 2013和Vinceti 2017a(计划的关于硒在癌症治疗中的潜在效用的随机对照试验),这是迄今为止在极少数的第2阶段和第3阶段试验(Goossens 2016;Karamali 2015;Muecke 2014;Straton 2010)中进行过研究的一个相当重要的问题(尽管其他试验似乎正在进行中,如Vinceti 2017b)。

关于观察性研究,最近很少有人对硒与癌症的关系进行研究,他们只关注少数几个癌症部位。这些审查的结果大体上与我们的一致。对于前列腺癌,最近的一项研究发现基线血清硒与队列研究中的风险(Cui 2017B)之间没有关联,正如Allen 2016所报道的,该研究使用来自15个队列研究的个人数据进行汇总分析。然而,在后一次审查中,基线血清硒状态被确定为与高级别前列腺癌风险成反比,如趾甲硒和随后的前列腺癌发病率。Gong 2016年还发现,硒暴露水平最高的参与者胃癌风险降低。其他综述和荟萃分析考虑了其他癌症类型,如肝、胰腺、肺和乳腺癌,但这些综述除了队列研究外,通常还包括病例对照和横断面研究,进一步增加了研究设计差异性导致偏倚的风险。大多数观察性研究的评论都承认这类研究中提到的关键方法问题,即与这一局限性相关的未测量混杂和潜在偏差的风险。

作者的结论
实践的影响

现在有大量证据可从高质量随机对照试验中获得,这些试验是关于硒补充剂对癌症风险的影响,自本综述最后一个版本(Vinceti 2014)以来,发表了两项新的研究。没有一项新的相关研究提供了改变本综述前一版本结论的信息。总的来说,这些研究的结果始1终显示,硒在预防癌症类型方面没有任何效果,这与先前的硒暴露(前列腺癌)或在预防癌症方面最为一致和强烈相关,即使评估的重点是基线时硒含量最低的受试者。这些干预性研究表明,硒剂量为200μg/d会增加非黑色素瘤皮肤癌、晚期前列腺癌(基线暴露最高的个体)、皮肤病异常和2型糖尿病的风险。到目前为止,还没有进行过一项涉及剂量为50至100μg/d的低硒的试验。
观察队列研究的更新荟萃分析继续显示,基线暴露水平最高的受试者患癌症和某些特定癌症(结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌)的风险较低,但这些研究存在暴露错误分类和未测量的混杂的偏倚风险。此外,这些观察研究的结果是不一致的,有时是强烈矛盾的,并且在我们考虑背景硒状况或基线硒暴露差异时,我们的分析没有任何剂量反应关系的证据。

总的来说,我们的研究结果并不能提供证据支持硒对人体的癌症预防作用。

研究的意义

关于硒的一些问题,例如硒是否可能影响极低或极高基线暴露于该元素的个体或不同基因型个体的癌症风险,尚未完全解决,尽管目前随机试验提供的证据很少支持此类假设。出于伦理方面的原因,鉴于补充硒的潜在毒性,以及最近进行良好的实验队列研究未能发现有益效果,未来不太可能进行有关硒与癌症关系的新的随机试验。因此,扩大SELECT试验和其他高质量试验的结果,用以检查其他结果,如肝癌和非黑色素瘤皮肤癌,以及最近发生的其他结果(Kryscio 2017;Lance 2017),并分析具有特定特征(基线硒暴露和遗传因素)的亚组,仍然是澄清这些问题的最佳选择。不幸的是,大多数随机对照试验(RCTs),包括硒和维生素E癌症预防试验(SELECT),不能解决可能的性别差异,因为他们只招收男性。

最后,在解释干预和观察研究的结果时,必须考虑到硒的各种化学形式具有非常不同的营养和毒理性质,而且几乎所有观察研究仅评估了总硒暴露量。未来的观察性研究将有助于更好地了解硒和癌症的关系,在评估癌症风险时,将硒形态纳入其暴露评估方法中。


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