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硒种类:癌症治疗中的现状及潜力

发表于:2019-04-03   作者:Tan H   来源:International journal of molec   点击量:

摘要:硒(Se)因其独特的生物功能,尤其是在氧化还原系统方面的作用从而成了人体必需的微量元素。虽然多项临床试验表明硒在癌症预防方面并无显著益处,但研究者们报道了某些硒形态具有优秀的抑癌功能。

因此,为了在硒的癌症治疗和预防潜力上提供更清晰的观点,对硒现状及硒化物的重新评估是必需的。在本综述中,我们基于三种类别总结了硒的相关形态:无机硒、有机硒和纳米硒(SeNPs),并综述了其在肿瘤学中的潜在功能和应用。在这里,我们尤为关注在肿瘤及其它领域有着巨大潜力的纳米硒。总之,为了更好地在癌症预防和治疗中对硒化物加以利用,我们仍需进一步的研究来阐明硒化物的潜在机制。
 
关键词:硒形态,纳米硒,抗癌,化疗,表观遗传学。
 
 
1.引言
 
硒(Se)是一种人体必需微量元素,主要通过饮食和/或营养补充剂被人体摄取[1]。作为硒蛋白(主要以硒代半胱氨酸的形式)的组成成分,硒参与了广泛的细胞生理学过程,这些过程包括甲状腺激素调节[2]、氧化还原平衡[3-5]、炎症和免疫应答[6-8]、碳水化合物代谢[9]、心血管[10]和生殖健康[11,12],以及维持脑功能[13-15],因此微量的硒对维持人体最优健康是必需的。而缺硒则与不同程度的多种人类疾病相关[16,17]。例如克山病(病毒感染导致的严重心肌炎)[18]和大骨节病(慢性软骨病)[19],这是硒缺乏疾病的典型例子,常发生在生活于硒缺乏区域的人群中。过量的硒则会产生毒性作用,或可导致硒中毒[17-20]。最近,成年人推荐的硒膳食摄入量为55μg(0.7μmol)/天[21]。个体的膳食硒摄入低于15μg可能有发生硒缺乏疾病的风险,而超过400μg/天则会有硒中毒的风险,不过一些研究显示,硒摄入的安全水平可能要比预期更低[16,21]。
硒与癌症的相关性,尤其是在胃肠道癌和前列腺癌,早在19世纪中叶就已被发现,进而掀起了通过补硒来预防和治疗癌症的兴趣热潮[22-24]。经过半个世纪的探索后,硒化物的一些新形态被发现并被研究,其中一些表现出了潜在抗癌活性[25,26]。一项在90年代开展的双盲安慰剂对照随机临床试验(癌症的营养干预实验(NPC))为我们提供了硒作为潜在化学预防剂的早期证据[27-29]。然而,直到今天,尚无一种硒化物能作为抗癌药被临床验证,这部分因为,这些年来研究者们在表观遗传学、临床和实验室研究中获得了矛盾性的结果[30,31]。尤其是,与NPC实验的结果相悖,一些随后的临床试验无法证明硒的抗癌效果,例如硒与维生素E的癌症预防实验(SELECT)[32-34]。一些矛盾性结果显示,硒化物不仅不能如预期般发挥其癌症预防和抗癌活性,而且在某些案例中甚至会促进癌症发展[35]。最近的表观遗传学证据表明,在无机硒中的慢性暴露会增加患癌风险[36]。最近有结果提出并总结道,硒化物在癌症发生,尤其是在氧化应激和血管生成方面具有双重作用[31]。迄今为止,尚无明确结论证明特定的硒化物环境能预防或促进癌症发生,这可能是因为,种类繁多的硒形态在不同含量下对细胞和组织不同代谢通路具有不同影响[37,38]。硒或硒化物可被归为三大类:无机硒、有机硒和纳米硒(SeNPs)。为了更好地利用硒的抗癌潜力,充分调查硒形态的应用现状是必需的。在此,我们系统归纳了硒的相关种类(其中着重聚焦于纳米硒),并综述了其发展现状以及在癌症预防和治疗方面的潜力。
 
2.抗癌或促癌?
 
硒的三大类别(无机硒化合物、有机硒化合物和纳米硒)中的硒化物都表现出了潜在抗癌活性。一般认为,硒化物的抗癌活性主要是因为其能直接或间接发挥抗氧化功能从而在细胞内维持氧化还原水平以保护健康细胞免受活性氧(ROS)引发的氧化损伤[39]。ROS是正常生理功能产生的具有不成对电子的自由基。强有力的证据表明,过量ROS会通过升高氧化应激引发DNA突变进而促进肿瘤发生[40]。癌细胞通常以伴随着ROS数量增加的自我复制能力为特征[41]。换言之,对抗氧化防御体系的依赖性增加是癌细胞的主要特征之一。尽管在ROS和癌症生存之间存在联系,然而,最佳水平(通常很低)的ROS却能在多种生物功能调节中发挥重要作用。如一些酶和细胞(例如白细胞)能特异性增加多种超氧化物来杀死入侵的病原体[39,42]。ROS还可通过促进细胞衰老和凋亡来破坏受损细胞,进而抑制癌症发生[41,42]。ROS的这种双重作用也许能解释为什么硒作为“抗氧化剂”会在癌症研究中产生矛盾性的结果。此外,有研究发现,一些硒蛋白能作为促氧化剂而非抗氧化剂发挥作用,这说明硒的抑癌和促癌特性存在细胞、基因、剂量的依赖性[43-47]。例如,硫氧还蛋白还原酶1(一种调节氧化还原的重要硒蛋白)可以在抗氧化和促氧化间转变,从而既能抑制又能促进癌症发生[44,46]。
除了氧化应激调节外,硒化物在血管生成中的双重作用也被发现[31,38]。血管生成是从已存在的血管中生长出微血管的生理过程,这是细胞获得氧气和营养的最重要的机制之一。血管生成在癌症发展和转移中的作用已被充分研究,明确靶向血管生成的方式已经成为癌症治疗中一种有潜力的治疗方式[48]。体外和体内实验均表明,一些硒化物(如单甲基化硒氨基酸——硒代半胱氨酸(MSC))能通过抗血管生成活性来抑制癌症生长[49-51]。MSC可能还能使血管正常化从而加强一系列化疗药物的递送并同时减少其毒性[52-56]。相反,硒蛋白/硒化物在正常或癌细胞中的促血管生成作用也被报道[57,58]。因此,硒化物的双重作用(有益和毒性)及其狭窄的剂量范围限制了其在临床应用中的潜力。
在本章节中提及的具有双重作用的硒形态主要限制在无机硒和有机硒中,迄今为止,SeNPs的抗癌活性研究似乎显得更为积极。SeNPs的应用对癌症治疗带来了革命性的影响,与传统的无机硒和有机硒相比,SeNPs显现出了巨大的潜力[59-62]。然而,人们对SeNPs可能对人类产生的毒性或其它潜在的负面作用的认知现在依旧缺乏,进一步的研究扩展是必需的[63,64]。迄今为止,除了硫化硒(作为可能的人类致癌物被单独分类)外, 其它所有的硒化物都被认为是非致癌的。总之,为了确定硒化物在癌症预防和治疗中的潜力,多重因素(例如:形态、含量、靶向细胞类型和细胞状态/条件)必须被考虑。在接下来的章节中,我们基于最新发表的研究数据整理了硒的相关形态,并讨论了其在癌症治疗中的潜在作用。
 
3.硒化物及其在肿瘤学中的应用
 
硒的三大类(无机,有机和SeNPs)中均存在具有潜在抗癌活性的化合物。对于无机硒和有机硒化合物,研究发现两者具有不同的新陈代谢,并能在不同生理过程中通过不同机制来发挥作用,其对癌症的作用也是如此[65]。这两种形式下的硒化物均易于被人体吸收,但只有有机硒化物能被更好地贮存和利用[65]。不同情形下的大量研究,如生化、临床和动物实验均支持了多种无机和有机硒化物的癌症预防能力[38,44,46,66-68]。然而,随之而来的毒性风险也被记录。虽然硒的有机形式或许比无机形式具有更少的毒性效应[69],事实上,硒的毒性效应是由多重因素决定的,其中硒形态和剂量暴露是两个最重要的参数[26]。尽管无机硒化物有着更高的毒性,但其或许如下所示在癌症治疗的某些方面存在优势。
 
3.1 无机硒化物
 
硒以四种化学价态存在:硒元素(0),硒离子(-2;Se2-),亚硒酸盐(+4;SeO32-),和硒酸盐(+6;SeO42-)。在图1中,我们列出了一些典型的硒化物的化学结构。硒化物基于其结构特征的更详细的分类已由Sanmartin等人总结[70]。无机硒的功能和毒性因其化学价的不同而有所不同。Choi等人报道称,测试了不同浓度的硒酸钠(Na2SeO4)(5、10、30和50μM/48h)和亚硒酸钠(Na2SeO3)(0.1、0.25、0.5μM/48h)以及其它三个有机硒化物(SeMet、MSC和甲基硒酸(MSA))对化疗药物长春新碱耐受的人口腔鳞癌(KB)(KBV20C)的敏化作用。他们发现虽然这五种硒化物都能使KBV20C的敏感程度与敏感的亲本KB细胞相同,但仅有硒酸盐能通过抑制细胞周期的G2阶段和激活相关凋亡通路来对在KBV20C细胞产生更高的敏化作用。然而,Takahashi等人却获得了相反的结果[72],他们发现,人类口腔鳞癌(HSC-3)细胞对Na2SeO3和二氧化硒(SeO2)更敏感,但浓度从1-1000μM/72h的硒酸钠均对其无作用。另有报道称亚硒酸盐(5-100μM处理2-5天)对三种口腔癌细胞系(HSC-3、HSC-4和SAS)显现出了显著的抗增殖作用[73]。该研究还表明,亚硒酸盐比起另外两种被测试的有机硒化物(SeMet和MSC)具有更好的抗癌作用。
 
 
图1 综述中所讨论的几种典型的无机和有机硒化物的化学结构
 
亚硒酸盐因其表现出的出色的化学预防和抗癌特性成为了被研究最多的无机硒化物[74]。亚硒酸盐能有效抑制多种癌细胞的细胞增殖,包括最普遍、全世界死亡率最高的肺癌[75]。在对不同人类癌细胞系的研究中,肺癌细胞对亚硒酸钠尤其敏感[76-79]。Olm等人[80]指出,亚硒酸钠的细胞毒性(5μM处理5h)与三种肺癌细胞系(H157、H611、U2020)的硒摄入量相关,而高浓度的硒酸盐(>1mM)对这些细胞系均未表现出毒性作用。亚硒酸盐还被发现能在基于自然杀伤(NK)细胞的抗癌免疫疗法中发挥作用,它能上调癌细胞对CD94/NKG2A+NK细胞的敏感性,从而对肺癌患者具有临床应用的潜力[81]。亚硒酸钠和硫氧还蛋白还原酶抑制剂(例如:乙烷硒啉和醋硫葡金)的协同作用也在人类口腔和肺癌细胞系中被发现[82,83]。这些结果表明,硒化物具有强化包括常用化疗药物在内的抗癌药物(如顺铂、多西他赛、5-FU、奥沙利铂和伊立替康)的活性和减少其毒性的潜力[84-86]。比起对抗癌药物敏感的癌细胞,硒化物似乎对抗癌药耐受的癌细胞的抑制作用更强,这可能是通过阻碍癌细胞的多种抵抗机制实现的。相较于药物敏感的癌细胞,化疗药物耐受的癌细胞被发现对亚硒酸钠(分别用0.1-100μM处理48h至4d)更敏感[82,87,88]。除了以上提及的体外实验,一项一期临床试验表明亚硒酸钠对癌症患者有益,尤其是在对细胞抑制药物耐受的肺癌患者中[76]。
显然,以上结果并不一定就意味着在癌症预防和治疗中亚硒酸盐是比其它无机硒更理想的硒化物。例如,如前面描述的在某种情况下,即使在同一类型癌症的不同细胞系中,硒酸盐或许会比亚硒酸盐更有效[71,72]。硒代硫酸钠(SeSO3-)等无机硒也被报道相较于亚硒酸盐其对癌细胞具有更强的细胞毒作用,而对正常细胞具有更少的毒性作用,这是因为细胞类型、氨基酸补充剂的存在或缺乏均可能影响亚硒酸盐的摄入[89]。SeSO3-和亚硒酸盐均可能存在改善化疗毒性的潜力[76,84]。硒化氢(H2Se)——一种由亚硒酸盐还原产生的常见的膳食硒代谢的中间产物,被发现能诱发癌细胞凋亡(HepG2、HeLa和MCF-7细胞),这主要是因为亚硒酸盐能诱导的线粒体积累进而损害线粒体功能和结构从而引发了细胞死亡[90]。
 
3.2 有机硒化物
 
有机硒化物因其低毒性风险和能与无机硒匹敌甚至更好的显著抗癌能力而在癌症研究领域备受关注[69]。有机硒可根据其功能化学结构被分为几类:硒化物/联硒化物、硒氰酸盐、硒胺酸衍生物(如SeMet和MSC)、甲基硒酸(MSA; CH3SeO2H)、硒-杂环化合物,以及其它杂化含硒化合物(图1)。这些有机硒化合物能通过氧化还原[91]等多种机制来引发凋亡[92-94],并增强化疗药物的活性[95-97]。迄今为止,已有多项针对有机硒开展的科学研究,其中一些研究了其在癌症预防和治疗方面的作用。几篇优秀的综述列出了基于不同分类方法划分的多种有机硒化物,并总结了其在肿瘤学中的功能[31,38,70,98]。另外,硒化物/联硒化物[99]和硒氰化物[100]的潜在抗癌和化学预防活性也被广泛综述。

有机硒化物有望作为治疗实体瘤中的抗坏死药物使用。因为癌细胞坏死与宿主炎症反应有关,这或能导致治疗中并发症的发生,而一些有机硒具有抗坏死和促凋亡活性,这对癌症治疗有利[101]。硒代氨基酸衍生物(如SeMet和MSC)在低浓度时(如低至0.113μM)可表现出对多种人类实体瘤的潜在促凋亡活性,然而,非致瘤性乳腺上皮细胞(MCF-10A)却需要更高的有机硒浓度(高达用87.9μM处理72h)才能使其对凋亡敏感[92]。因有机硒具有诱发凋亡的能力,其在癌症治疗中与化疗药物的协同作用也被观察到[53,95-97]。对于抗癌药物的毒性,MSC或许还能为正常细胞提供额外的保护[54,56]。

MSA是由硒代氨基酸(如SeMet和MSC)转化而来的甲基硒醇(CH3Se-)的氧化形式[43]。体内和体外实验表明,MSA是比SeMet或亚硒酸盐更好的抗癌物质,对多种癌症模型均能发挥作用,包括肺癌[102]、乳腺癌[103,104]、黑色素瘤[105],尤其是前列腺癌[106-108]。最新研究发现,比起健康的外周血单核(PBM)细胞,MSA对单核白血病细胞(THP1)表现出了显著的细胞毒作用[109]。MSA还能以剂量依赖的方式(分别用2.5、5和15μM处理48h)加强放化疗药物对恶性THP1细胞的抗肿瘤活性[109]。在低浓度下,MSA能保护正常PBM细胞免受放化疗药物的伤害,然而在高浓度下,MSA则被认为有毒且能增加放疗(而非化疗)的细胞毒作用[109]。在另一项研究中,MSA比起SeMet和MSC更能抑制HeLa细胞的增殖、迁移和粘附,并显现出了与S-腺苷-甲硫氨酸(一种普遍具有甲基基团的中间代谢产物)协同的抗癌活性[110]。MSA还被发现当与他莫昔芬联用时能通过激活半胱天冬酶9和8来诱导内源性线粒体凋亡通路,最后逆转乳腺癌细胞的三苯氧胺耐药性[111]。MSA与甲基硒酸酯还能在胰腺癌Panc-1细胞中诱导一种新的程序性细胞死亡机制(细胞侵入性死亡,entosis)[112]。细胞侵入性死亡以一个活细胞侵入另一细胞的细胞质引发内吞噬作用进而形成细胞与细胞的嵌入结构为特征。

另一类硒化物中(如硒辛酸盐和含硒杂环)也包含了数个具有潜在化学预防或抗癌活性的硒化物,包括从研究较深入的对二甲苯硒氰酸酯和苄基硒氰酸酯,一直到最近报道的硒氰酸盐部分与不同杂环、醌类或类固醇结合形成的新型活性化合物[100]。杂环硒有机化合物(如被称为BBSKE的ebselen和 ethaselen)是具有癌症治疗前景的小分子化合物[113,114]。这些杂环硒化合物及其抗癌活性被归纳在Fernandes和Gandin[38]、Sanmatiin等人[70]的论文中。硒代三杂环衍生物2,5-双(5-羟甲基-2-硒基)-3-羟甲基-N-甲基吡咯(D-501036)最近因其能以剂量和时间依赖的方式对多种人类癌细胞发挥广谱抗癌活性而备受瞩目[115-117]。D-501036能在癌细胞中选择性引发凋亡和双链DNA破坏,并对化疗药耐受且存在P糖蛋白/多药耐受蛋白过表达的癌细胞格外有效[116]。进一步研究表明,异质末端连接DNA修复活性的加强与癌细胞中D-501036耐受增加有关[117]。先前一项对顺铂耐受的前列腺癌模型中,药物耐受的程度被发现与细胞中的氧化应激系统有关[118]。因此,鉴于硒的氧化还原水平和癌细胞的氧化应激系统,癌细胞特别是耐药的癌细胞可能比良性细胞具有更高的硒摄入[118,119]。

早前的临床试验(如NPC)表明,膳食硒摄入(富硒酵母)能降低多种癌症风险[27-29]。然而,用SeMet进行的后续试验(如SELECT和西南肿瘤组(SWOG)S9917)并未显现出这些有益作用[32,33]。一项临床试验指出,SeMet结合放化疗并未改善头颈鳞状细胞癌患者的生活质量或生存结局[35]。这些矛盾性的结果也许能用对硒化物的选择不同来解释:NPC实验中使用的是200μg/d富硒酵母,而SELECT和SWOG S9917实验选用的是200μg/d的SeMet。虽然SeMet是硒在富硒酵母中的主要形态,但富硒酵母的其它成分(如MSC)也可能贡献于在NPC实验中观察到的硒的整体化学预防效果。然而,这种推测无法被证实,因为在NPC酵母样本中的特定有机硒化物中存在大量的批次差异[32]。另外,一项三期临床试验(ECOG 5597)发现,为完全切除一期非小细胞肺癌的患者提供200μg/d的富硒酵母并未观察到对第二原发肿瘤的显著预防作用[34]。尽管出现了这些负面结果,但这些试验中的大多数都认为摄入硒补充剂是安全的。因此,有机硒也许对癌症治疗有效,但对于癌症预防或许没有显著益处。
 
3.3 SeNPs
 
从上世纪90年代起,纳米技术在生物医学领域的应用开始得到广泛关注。因其具有生物相容性、生物降解性和可设计性,克服了传统材料的局限性的纳米材料正作为药物、药物载体、显像剂和诊断试剂在癌症治疗、诊断中被广泛利用[120]。而且因其被报道的化疗作用[121,122]、营养作用[123]和比其它硒化物更低的毒性[3,124],SeNPs作为一种新型硒形态也同样被考虑了其在医用材料中的潜力。SeNPs的化疗潜力及其可能的抗癌机制被Menon等人综述[125]。在此,我们基于2017年和2018上半年发表的数据系统性地归纳了SeNPs,并根据其被报道的功能进行排列:化疗(表1)、药物递送(表2)、诊断(表3)和具多重功能的SeNPs(表4)。这些SeNPs在癌症预防和治疗中的潜力及其合成方法将在下面讨论。
 
 
 
 
 
 
多种SeNPs的制作方法已被报道,通常可根据不同的生产原则被归为三大类:化学合成、生物合成和物理合成[159]。其中,化学合成被认为是最普遍的SeNPs方式。在化学合成中,硒处于+4价状态,亚硒酸盐、亚硒酸或SeO2等是最常用的前体物质,还原型物质(如抗坏血酸和谷胱甘肽GSH)和较稳定的物质(如壳聚糖和果胶)通常被用于SeNPs的形成和稳定[131,141,159,160]。在NaSeO3-GSH氧化还原系统中合成的SeNPs会趋向于在癌细胞中聚集,并表现出比亚硒酸盐更强的促氧化活性[134]。然而,为了优化其在癌症治疗和预防中的功能,化学合成SeNPs经常被特定分子修饰,后者能赋予其理想特性来满足实际应用的需求。例如,用生物活性分子修饰SeNPs可以增强其对某些类型癌症的疗效,化学修饰SeNPs能赋予其靶向肿瘤的良好运载能力[150,157]、高效性[137,144]和低毒性[139]。尤其是,化学合成的SeNPs常被作为诊断试剂[145,147,149]、显像剂[146,153]和放射致敏剂[130,158]来研究。总之,因为易实现性和易控制性,化学合成成为了获取和修饰SeNPs最常用的方式。然而,环境污染和化学合成材料在人体内积累需要被考虑。

与化学合成的SeNPs相比,生物合成的SeNPs似乎对环境更为友好且生物安全性更高。因此,最近越来越多人开始聚焦于生物合成SeNPs,其中原因还包括生物合成的SeNPs具有出色的生物相容性、稳定性和经济效益[162]。搭载SeNPs的有机材料可用特定植物[64]、细菌[4]、真菌[163]或其它有机形式[163,164]在细胞内或细胞外进行加工而成。以生物提取物为原料,研究者们成功合成了一些具有不同生物功能且无化学污染的SeNPs,功能如预防UVB诱发的DNA损伤[165]和癌细胞增殖抑制[126]。目前为止,细菌是生物合成SeNPs最重要的来源。地衣芽孢杆菌JS2(Bacillus licheniformis JS2)[127]、苍白杆菌MPV1(Ochrobactrum sp. MPV1)[166]、细菌性链霉菌M10A62(Streptomyces minutiscleroticus M10A62)[167]和不动杆菌sp. SW30(Acinetobacter sp. SW30)[127]等细菌都已经被用于制作SeNPs。这些细菌型SeNPs是通过用亚硒酸钠(0.5-2mM)培育细菌菌株来合成。Zonaro等[166]发现,在Na2SeO3(0.5或2mM)的环境下,苍白杆菌MPV1能将亚硒酸盐转换成硒元素从而在细胞内合成SeNPs;

然而,目前对这些SeNPs的生物医学用途仍然开发不足。细菌型SeNPs的合成指南也正在完善;然而,这类SeNPs还面临着需要清除细菌毒性的挑战。与细菌类似,真菌也因产量大、易实现、经济合理等优势从而成为了生物合成SeNPs的候选者[168]。然而,对真菌型SeNPs在医疗领域的实用性调查仍然相对缺乏。在Vetchinkina等人的研究[163]中,真菌型的球形SeNPs可用无机硒(10-2mol)或有机硒(10-7-10-3mol)培养药用担子菌香菇(Lentinula edodes)来实现。其中,硒的减少(Se- Se0)可以被直接测定,而基于L. edodes的SeNPs的合成机制也可通过透射电子显微镜、电子能量损失光谱和x射线荧光来进行追踪[163]。总之,细菌和真菌都能作为SeNPs的载体使用,它们通过将硒氧化物逐步转化为硒元素从而能获得一个低毒的硒形态[169,170]。SeNPs在细胞内的合成可以在理想实验条件下用硒培育来实现[171],硒氧化物会被运输进细胞中被还原并被重新合成。


在Sonkusre等人开展的一项实验[127]中,在地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)JS2中合成的SeNPs能通过由RIP1激酶调控的ROS介导活化从而引发PC-3细胞的程序性凋亡,因此被认为是尚未开发的高效抗癌物质。植物型的SeNPs是生物合成SeNPs的另一热门方向[168]。例如,Sharma等人用酿酒用的干葡萄(Vitis vinifera)提取物和亚硒酸通过简单的回流方法合成了统一尺寸(3-18nm)和形状的含硒纳米球。虽然植物型SeNPs的提取方法和药学应用未被充分研究,但鉴于植物的多样性和其干净的特点,用植物或在植物中合成SeNPs可能是一个非常有潜力的发展方向。

关于物理合成的功能性SeNPs,脉冲激光消融[172]和γ射线[173]等方法已经被用于该类SeNPs的合成。例如,Guisbiers等[174]通过液体中的脉冲激光消融获得了纯SeNPs,并发现这些SeNPs可能干扰人类病原体白色念珠菌(Candida albicans)的生物膜的形成,这显示出了物理合成SeNPs在医疗应用中的潜力。然而,物理合成SeNPs在癌症治疗与预防中的应用还不成熟,这或许是因为所需设备的限制。

从以上和表1-4可以看出,SeNPs不仅在癌症治疗还在诊断和影像试剂以及其它方面具有巨大的潜力。其中,SeNPs的化疗作用被认为是SeNPs最具潜力的应用。迄今为止,关于SeNPs的抗癌能力的实验室研究大多呈现出了积极的成果。SeNPs表现出了对多种癌症的抗癌作用,包括肝癌[128,140]、乳腺癌 [122,129,141]、结肠腺癌[124,132]、淋巴瘤[133]、食管癌[143]、前列腺癌[136,147]、卵巢癌[137]和神经胶质瘤[148]。我们还需开展进一步的研究和临床试验来评估SeNPs在肿瘤学中应用的可能性。同时,纳米粒子在人体中的积累和对环境的污染都需要被谨慎对待。

 
4.硒和表观遗传学:在癌症预防和治疗中的可能作用
 
表观遗传学是指对基因表达中发生的不改变DNA序列的可遗传变化的研究[1,75]。这些改变由表观遗传因子控制,如DNA的表观修饰、组蛋白的翻译后修饰(PTM)和非编码RNA(ncRNA)[1]。表观遗传学在癌症发展中具有重要作用,目前,靶向表观遗传改变的治疗也被认为是癌症治疗中最具潜力的方法之一[175,176]。Se的表观遗传效应及其在人类健康中的应用(包括癌症)已被综述[1,177,178]。研究揭示,硒和硒化物能通过三个主要的表观遗传调控方式来影响细胞的表观基因组:DNA甲基化、组蛋白修饰和ncRNA表达[1]。在癌症治疗中,无机硒和有机硒(如MSA、SeMet、MSC、硒烯丙基硒代半胱氨酸和亚硒酸盐)能有效抑制组蛋白去乙酰酶和DNA甲基转移酶的活性,在多种癌细胞中这两种酶通常会被上调[179-182]。需要注意的是,硒化物的表观遗传抑制机制似乎因其化学形态的不同而存在较大差异[180,183]。一项全基因组表观遗传分析表明,无机硒(亚硒酸盐)和有机硒(MSA)能影响人类慢性髓系白血病K562细胞的不同基因组的表观遗传:亚硒酸盐影响对有氧和缺氧应答的相关基因,而MSA影响与细胞粘附和糖皮质激素受体相关基因[184]。对于SeNPs的表观遗传作用对基因表达的调控机制我们目前仍所知甚少。
 
5.硒化物的其它应用潜力
 
硒是一种人体必需微量元素,对维持人类健康有着重要作用。除了其在癌症预防和治疗方面的潜在作用,硒化物还具有其它与肿瘤无关的有用特性。其中最令人感兴趣的是特定硒化物具有的抗菌和抗病毒作用。先前的研究揭示了硒化物与免疫系统的直接关系:补硒能加强NK细胞活性和细胞毒作用[6-8,38,81]。足够的膳食硒摄入是应对病毒感染和预防细菌和病毒导致的缺硒病(如克山病)的关键所在[6,18]。研究者们还发现SeNPs具有抗细菌、抗真菌和抗病毒活性,并发现SeNPs在多种场合下都具有应用前景[168,185,186]。例如,Nguyen等人[63]研究了SeNPs对食源性致病菌的抗菌活性,发现SeNPs在食品安全中具有应用前景。总之,因纳米科技的快速发展和对纳米级硒化合物的机理的理解加深,硒化物在生命科学的各个领域内的新的应用方式预计将被被广泛研究和探索。
 
6.总结
 
虽然数项临床研究指出硒在癌症预防中没有显著益处,但压倒性的证据已表明硒和一些硒化物在特定情况能成为潜在的抗癌药物。体内和体外研究暗示硒化物能通过多种机制来发挥抗癌作用。然而,在硒化物被临床认证为抗癌药之前,进一步的研究的临床试验仍然是必需的。除了癌症治疗,硒化物还被证明在其它与癌症相关的领域(如化学预防、诊断和显影)和在上文综述和表1-4总结的那些癌症无关的领域中也非常有用。在硒化物中,SeNPs作为一种新出现的硒形态吸引了大量关注。从最近SeNPs抗癌相关的一些积极性成果来看,SeNPs会在不远的将来在癌症预防和治疗中发挥重要作用,尤其在精准医疗方面,即基于个体情况和需要,对患者进行个性化用药和治疗[75]。总之,为了充分研究硒化物尤其是SeNPs在癌症预防和治疗中的的前景,开展进一步研究来更好阐明硒的潜在生理机制是十分必要的。
 
 
论文原文:Tan H, Mo H Y, Lau A, et al. Selenium Species: Current Status and Potentials in Cancer Prevention and Therapy[J]. International journal of molecular sciences, 2019, 20(1): 75.



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