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【最新研究】长期补硒对死亡率的影响:一项多剂量、随机对照试验的结果

发表于:2019-02-19   作者:Rayman M P, Winther   来源:Free Radical Biology & Medicin   点击量:

摘要
背景:人体必需微量元素硒,是具有广泛健康作用的硒蛋白的组成成分。硒蛋白在血浆硒含量为125微克时会达到饱和,在该含量,硒蛋白P会达到平衡。而对于高于该含量是有益还是有害的,现在仍不清楚。
 
目的:在相对低硒水平的人群中,我们旨在研究长期补充不同剂量水平的硒对死亡率的影响。
 
设计:丹麦PRECISE研究是在4个实验组间进行的一项单中心随机双盲安慰剂对照多组别的平行临床研究。参与者是在丹麦欧登塞大学医院招募的年龄在60-74岁之间的491名男性和女性志愿者。实验最初设计了一个6个月的试点实验,但是供给资金允许延长实验并进行死亡率评估。受试者在1998-1999年间被随机分配使用100、200或300微克/天的硒(富硒酵母)或安慰剂酵母5年,并对之后10年的死亡数进行随访(一直到2015年3月31日)。
 
结果:在随访的6871生存人年数中,死亡数为158例。在一项意向-治疗分析中,300微克硒/天与安慰剂对照组的全因死亡率风险比(95%的置信区间)在治疗5年后为1.62(0.66,3.96),整个随访期间为1.59(1.02,2.46)。100和200微克硒/天的剂量在治疗停止后的实验期内均未显著降低死亡率。虽然我们缺乏除全因死亡率以外的其它参数,但硒对癌症和心血管死亡率的影响似乎是相似的。
 
总结:在适度低硒水平的国家中,持续5年每天300微克剂量的硒摄入增加了10年后的全因死亡率。虽然我们的实验最初并未包括死亡率评估的设计,样本数量也有限,但实验结论却指出,超过300微克/天的总硒摄入和高剂量的补硒应该被避免。
 
摘要图示

关键词:硒;血浆硒含量;硒摄入;硒剂量;硒毒性;死亡率;癌症死亡率;心血管死亡率;随机对照实验,丹麦PRECISE。
 
引言
硒是人类健康必需的一种微量元素。如构成人类25种硒蛋白的硒代半胱氨酸,这些硒蛋白具有广泛的健康作用,尤其在减少氧化压力和炎症方面(1,2)。多种硒蛋白的单核苷酸多态性与年龄相关的疾病有关,如心血管疾病(CVD)和广谱癌症(1)。当血浆硒浓度达到125微克/升时,硒蛋白P(或许所有硒蛋白)的浓度将会达到一个平衡(3)。但补硒是否会导致高血浆硒浓度,尤其在持续补充时,是否会带来什么有益的或确切有害的影响,这些都尚不清楚。
 
美国第三次全国健康和营养调查(NHANES)指出,血清硒和全因死亡率之间是一种U型的联系,当血清硒为135微克/升时死亡率最低(4)。在另外六个观察性研究(2,5-9)中,其中五个发现硒水平或硒摄入与死亡率之间呈逆相关,剩下一个显示无影响(9)。这与U型剂量响应是一致的,这些实验中的受试者均为血清硒含量或硒摄入量低或相对低的人群,而高含量血清硒对死亡率影响的相关信息仍是空白(4)。
 
仅有的两项硒作为单一营养素的有死亡案例的随机对照试验均在美国进行。一项囊括了1312名受试者的癌症营养预防实验中,摄入200微克/天的硒(富硒酵母)让平均血浆硒水平从114增加到了190微克/升,且非显著性地减少了21%的全因死亡率和52%的癌症死亡率(10),但是在之后6-8年的随访中并未发现对心血管疾病的死亡率有影响(11)。在一项囊括35533名男性受试者的硒与维生素E的癌症预防实验(SELECT)中,摄入200微克/天的硒(硒代蛋氨酸)让受试者的平均血清硒水平从138增加到了252微克/升,且经过之后5.5和8年的随访并未发现其与全因或癌症死亡率有关联(12,13)。由于尚未有对相对低硒人群补硒并评估其对死亡率的长期影响的随机试验数据,所以我们旨在提供这些数据。我们将在这里报道丹麦(相对缺硒的国家)的一项长期补硒和死亡率的随机双盲对照试验的结果。我们随机挑选受试者摄入硒(100,200和300微克/天)或安慰剂5年,并在治疗后随访10年。
 
 
实验对象与方法
该项初步研究的方法已经在前面详细叙述过,并总结如下。
 
实验设计与样本数
丹麦PRECISE初步研究(临床试验号:NCT01819649)是一项在丹麦欧登塞大学医院进行的四个实验组之间的单中心随机双盲安慰剂对照多组别平行实验(分配比1:1:1:1)(14,15)。丹麦PRECISE实验是提议的国际硒预防癌症PRECISE实验中的两项初步研究之一,另一项在英国展开(16-18)。非形式幂计算被优先进行;样本包含500名被仔细评估的受试者,并为一项大型实验保留了足够的随访时间。
 
结果变化
6个月后,相应的英国试验终止,按计划,扩大的资金使丹麦试点研究能够持续进行5年,以期为拟议的国际PRECISE试验提供资金。虽然这类资金从未得到保障,但为了确定死亡率,我们对丹麦实验中受试者的随访仍持续了10年以上。需要指出的是,在启动试验时,死亡率评估并包括在计划中。试验议定书和随后的修正案均可在网上获得(19)。
 
参与者
从1998年11月到1999年6月,丹麦菲英郡的2897名年龄在60-74岁之间的男性和女性潜在参与者被邀请参与实验。其中630名接受了邀请并被欧登塞大学医院筛选。排除标准为:西南肿瘤组表现-状态得分>1,表明总体幸福感和日常生活能力受损;活动性肝肾疾病;患过癌症(除非黑色素瘤皮肤癌以外);HIV感染;正在接受免疫治疗;不能理解说写信息;在前6个月接受了≥50微克/天的硒补充。
 
随机化
随机化由计算机产生、锁定,且未分层(14)。生活在一起的参与者夫妇被分配到相同的干预组。参加者、研究人员和调查人员对实验分配均不知情(14)。
 
伦理委员会批准

瓦埃勒和芬南郡的区域数据保护机构和科学伦理委员会批准了数据收集前的研究(nr. 19980186)。
 
干预步骤
审核合适的参与者提供了血液样本并被给予了酵母片作为4周开放标记的安慰剂实验阶段。符合纳入标准的患者(n=491)在安慰剂实验阶段中显示出良好的依从性,并在给予了书面知情同意后,将其随机分为0(安慰剂酵母)和100、 200或300微克硒/天的富硒酵母组(丹麦瓦埃勒SelenoPrecise© Pharma Nord)(图1)。在基线、6, 12, 18个月、2, 3年和5年的时间点,于欧登塞大学医院对参与者进行如前所述的评估(14)。干预5年后,对参与者进行10年的随访以确定死亡率。
 
 
基线参数
人口统计学特征、吸烟状况、身高、体重和药物使用等被收集作为基线水平。药物使用从医疗记录中获得。发病率数据从丹麦国家病人登记处获得,自1977年以来,该处记录了所有住院病人出院的主要和次要诊断记录,以及1995年以来所有的急诊和门诊记录(20)。Charlson共病指数在随机化之前通过增加的19个共病条件诊断来计算(21)。
 
硒测定
如先前详细所述(14),在基线,6个月和5年时,总硒量经由英国Teddington肝素锂等离子体LGC有限公司的电感耦合等离子体质谱法被测定。对标准品的分析表明该方法具有良好的准确性。样品内的变异系数(CVS)分布从高硒浓度的样品的0.5%到低硒浓度的样品的3%。测定间变异系数为3.4%。
 
结果:死亡率确定
从1998—1999的随机化之后直至2015年3月31日期间,受试者一直被随访以确定死亡率。死亡重要状态和死亡日期经由丹麦民事登记系统获得,该处记录了自1968以来丹麦居民的所有死亡(22)。潜在死亡因素信息是综合2010年12月31日以来的丹麦死亡原因登记册(23)和2011年1月1日以来参加者的医用图表获得的。死亡原因根据国际疾病分类(第十修订版)归因为癌症(代码C00 -C97)、心血管疾病(CVD)(I00~I99)和其他原因。2015年3月31日,在丹麦民事登记系统中,所有未发现死亡的人均确认存活并居住在丹麦。

意向-治疗死亡率分析的检验效能计算
 
虽然在初始实验设计之前并未正式测定样本数量,但我们对现在的意向-治疗死亡率分析进行了ad-hoc检验效能计算。在随访期间,平均样本数为123的随机治疗组被观察到其特定死亡风险高于安慰剂组(图2),未调整的双侧显著性水平为0.05,干预5年后,效能检测出了50%和100%的潜在风险增加,治疗组与对照组的全因死亡率分别为13.9%和35.7%,癌症死亡率分别为8.7%和17.6%,心血管死亡率分别为8.1%和15.5%。 完成为期16年的随访后,效能检测使全因死亡率的相同潜在风险分别增加至62.7%和99.5%,癌症死亡率分别增加至29.7%和76.3%,心血管死亡率分别增加至21.0%和57.1%。因此,实验可用效能可检测出全随访期间50%的全因死亡率的风险增加和2倍癌症和心血管死亡率的风险增加,但是不能检测出最初干预五年的风险增加。
 
统计分析
不论依从性(意向-治疗分析),所有的受试者均被随机分配在治疗组。累积死亡率通过Kaplan Meier法估算,并通过Wilcoxon非参数秩检验进行比对。用COX模型(比例风险回归模型)比较了三组治疗组与安慰剂组的死亡率风险比和95%的置信区间(CIs)。利用样条拟合的参数化生存模型得到了平滑的累积死亡率统计曲线(24)。这些模型被用于在5、10和15年后随访中统计实验组的死亡风险(95%置信区间),并随着时间变化,计算三个治疗组与对照组之间的累积风险差异和累积风险比。
我们评估了按年龄(<65,≥65岁)、性别、吸烟状态(当前未抽烟,抽烟)、体重系数(<25,≥25千克/平方米)、Charlson共病指数(0,1-2)、药物治疗数(0,1-3)和血浆硒含量(<80,≥80纳克/克)分类的基线组治疗效果的改变,以及Cox比例风险模型中治疗组和相应协变量之间的主要项和相互作用。使用交互Wald检验相互作用系数来测试相互作用。显著性水平设为0.05;所有报告中的P值均为双侧且不调整为多重检验,因为在主要分析中仅进行三次检验来同步比对四个治疗组在整个随访期内的特定死亡率曲线,其中一项用于全因死亡率分析,另外两项用于主要死因为癌症和心血管疾病的死亡率分析。用14版的Stata(Stata 公司)进行数据统计,并用第3版的R语言进行制图。
该研究由一个安全的监测委员会监督,所有组织的代表都参与了这项研究。
 
结果
491位随机受试者的基线平均(SD)年龄和血浆硒含量分别为66.1(4.1)岁和86.5(16.3)纳克/克(重量测量,纳克/克可乘以1.027转化为克/升)。只有49位受试者(10.0%)存在伴发病,56位(11.4%)受试者在使用超过一种药物治疗。血浆硒含量或其他基线水平上的受试者特征未发现有意义的不平衡(表1)。
 
 
在完成5年治疗期前,共有108位参与者因非致命性不良事件、治疗中的不良反应、无依从性、撤销同意或未知/私人理由退出实验(表1)。这些108名非致命性退出者,其中包括平均分布在各个实验组的35名非致命性不良事件者(P=0.57)(14),因丹麦的死亡登记的完整性其信息已经被获取用于死亡率分析。

补充5年后,100、200和300微克硒/天的治疗组的平均(SD)血浆硒含量大幅度升高了,分别为158.3(28.3),222.2(40.6)和276.5(78.7)纳克/克,但对照组的平均血浆硒含量并未改变,为87.7纳克/克(24.2)(四个实验组之间从基线到5年的变化齐性P<0.001)(14)。

在幸存者中的平均(分布)随访年限为15.9(15.5-16.3)年。在随访的6871人年中,有158例死亡,其中31例发生在5年治疗期间(癌症18例,心血管疾病9例),127例发生在治疗停止的10年后(癌症57例,心血管疾病34例)(表1)。

实验组之间的累积全因死亡率曲线出现显著性差异(非参数曲线的同质性P=0.04)(图2A)。随机分类在300微克硒/天组的受试者们在治疗5年后的死亡率表现出了平缓但非显著性的增加(与对照组的风险比为1.62%,95%置信区间0.66,3.96),这种趋势一直持续着,并在整个随访期间表现出了显著性(风险比1.59,95%的置信区间1.02,2.46)(表2;附录图1A)。300微克硒/天组与安慰剂对照组的15年死亡率风险差异为11.3%(95%置信区间0.0,22.6%)(附录图2A)。100和200微克硒/天组在5年治疗后的全因死亡率并未表现出显著性减少,但在治疗停止后补硒的影响逐渐消失了(表2,附录图1A)。对参与者基线特征的调节也并未实质性地改变结果。
 
补硒对癌症死亡率(表2,图2B,附录图2B)和对心血管疾病死亡率(表2,图2C,附录图2C)的效果与全因死亡率相似,但是实验组的特定死因死亡率之间存在非显著性差异(癌症和心血管疾病死亡率曲线齐性P=0.10和0.19)。300微克硒/天组与安慰剂对照组的癌症死亡率风险比(95%置信区间)在5年治疗后和全随访期间分别为2.17(0.65,7.21)和1.78(0.94,3.34),心血管疾病死亡率分别为2.17(0.40,11.85)和1.51(0.69,3.33)。

在基线亚群分析中,补充300微克/天的硒尤其增加了小于65岁男性和女性的死亡风险,但是在更年长的受试者中并未观察到这一现象(治疗-年龄相互作用P=0.04,图3,附录表1)。300微克硒/天组与安慰剂对照组在全随访期间的全因死亡率风险比(95%置信区间)在小于65岁的受试者中为3.12(1.51,6.44),大于等于65岁的受试者中为0.93(0.53,1.63)。在以性别、吸烟状态、体重指数、Charlson共病指数、用药数量、基线血浆硒水平分类的亚组中并未观察到有统计显著性的交互作用。
讨论
治疗5年并在适度低硒水平的国家生活10年后,300微克硒/天组(富硒酵母)与安慰剂对照组的全因死亡率风险比为11.3%(95%置信区间0.0,22.6%),表现出了显著性的风险增加。癌症与心血管疾病的死亡率也呈现出了类似的增加,但不具有统计学上的显著意义。虽然100和200微克硒/天组的死亡率在5年治疗期间表现出了非显著性的减少,但在治疗停止10年后这种影响消失了。
 
由于死亡率增加只在300微克硒/天组中被观察到,所以不可能是硒蛋白的高含量或高活性导致了这种不良影响。当血浆硒浓度达到125微克/升时硒蛋白会趋向于饱和,在该浓度下硒蛋白P会达到平衡(3);在治疗6个月后,即使是最低剂量的硒补充也让血浆硒浓度超过了该浓度达到了152纳克/克(相当于156微克/升)。在我们的实验中,尤其是200和300微克硒/天的实验组会达到更高的血浆硒浓度,因此这可能主要是硒代蛋氨酸非特异性取代白蛋白中的蛋氨酸所致(3)。我们先前在一项小样本PRECISE实验的一项物种形成研究中测定了受试者们在治疗6个月和5年后的血浆硒浓度(包括硒蛋白、高分子量硒和低分子量硒),并获得了有趣的结果(Deitrich, Rayman, Moesgard, Goenaga-Infante,结果未发表)。当白蛋白中的硒含量从治疗6个月到治疗5年显著增加时,两个最高剂量水平下的硒蛋白含量却显著下降。这表明长期补充200或300微克/天剂量的硒会导致硒蛋白损耗,从而潜在性地减少其健康保护作用。在动物模型中过度补充营养膳食硒也会消耗硒蛋白(25,26),高剂量硒补充剂的有害影响中的一部分也许是因为硒蛋白活性的矛盾性减少。
 
在我们的实验中硒酵母所含的主要的单一成分为硒代蛋氨酸(27)。通过分析蛋氨酸,硒代蛋氨酸能经由蛋氨酸途径被代谢并经由转硫途径代谢为硒醇、硒高半胱氨酸和硒代半胱氨酸(28,29),然后能在蛋氨酸酶(一种存在于多种动物与人类组织中的酶)的作用下裂解为甲基硒醇(30)。硒醇与硫醇反应会生成能导致结构和功能有害改变的硒代硫化物/二硫化物,包括蛋白质聚合、转录因子失活和细胞氧化还原调节信号的中断(31,32)。硒醇在生理PH下还会生成具有氧化还原循环能力并会产生超氧化物的硒化物(RSe-),从而引发氧化损伤(28,30)和潜在的癌症和心血管疾病风险增加(33)。
 
对这种不良影响的另一个可能解释是过量的硒会影响内质网中的蛋白质折叠。硒化物具有较高的氧化还原活性,可以影响蛋白质中的硫醇-二硫交换从而导致蛋白质的错误折叠或去折叠(31,34),从而引发内质网压力并触发未折叠蛋白响应(UPR,一种试图恢复稳态的复杂信号网)(35)。的确,用5微摩尔(400微克/升)的硒(亚硒酸盐)处理人工培育的内皮细胞后,血浆硒浓度达到了与300微克硒/天组相同量级的水平(284微克/升),其结果则是加强了数个内质网压力标记mRNA的表达,减少了氮氧化物的产生,引起了超氧化物的生成并破坏了血管生成(36)。然而,因为硒处理种类的不同,这种对比间的相关性令人怀疑。由于ER压力和UPR激活均与多种人类癌症有关系,UPR激活还在近期被发现对癌症发展至关重要(37),ER压力感应和UPR激活也许能解释在300微克硒/天组中的死亡率显著增加。此外,硒化合物能引起DNA损伤或许是因为其能与硫醇反应从而破坏DNA修复蛋白功能的完整性,从而潜在性地增加患癌风险。
动力学研究表明,停止补充高剂量的硒代蛋氨酸后,其毒性作用随着其在363天的全身周转时间内的广泛再生还可持续5年以上(39)。硒代蛋氨酸-硒引起的暴露时间的延长也许能解释停止补充10年后的这种死亡率增加。补充亚硒酸钠这样的能立即用于硒蛋白合成或排泄(40)的补充物或许不会造成死亡率增加。
 
在我们的研究中,300微克硒/天组的死亡率增加集中在更年轻的受试者中。虽然这可能是多亚组分析中的一个偶然发现,但方法学和一些机械性的解释或许能解答这个问题。方法学的解释是,处于基线年龄的人群会被随访更长时间,我们能预想到该亚组的死亡率曲线会聚集在随访末端。因此在15年后HRs将提供潜在治疗效果的向下偏估计;这种天花板效应会更多地出现在年长受试者群体中。机械性解释是,在蛋氨酸/硒代蛋氨酸代谢中或许存在与年龄相关的差异(29,41)从而导致了这样的结果,比如能代谢硒代蛋氨酸(41)或功能维生素B12从而影响一碳代谢的肠道菌群的改变,这在老年受试者中更有可能被发现。另一个可能则是,与随着年龄增大带来的众所周知的肌肉流失相关(肌萎缩)。硒的全身周转代谢率主要由包括骨骼肌(硒含量占总硒含量60%)在内的外周组织(39)所决定。当肌肉重量随着年龄(44)而降低(45),更年长的受试者也许在其肌肉组织中会更少地积累硒代蛋氨酸,减少了其再利用的可能性,因而减少了硒暴露。又或者只是因为老年组有更强的竞争性风险因素。
 
我们研究的局限性在于:死亡率并非丹麦PRECISE实验的主要目的,但是当资金足够使干预持续五年时,为了谨慎解释我们从posthoc分析中得到的结果,死亡率评估才被需要;实验明显是在健康的老年人中进行的,所以结果也许不能延伸到其它年龄组或患有不同伴生疾病的参与者中;108名存活的参与者(22.0%)在完成5年干预期前就退出了实验,即使他们均衡地分布在各个组之间,并在意向-治疗死亡率分析被统计;安慰剂对照组和300微克硒/天组的死亡数中仅有一些细微不同(前者为35,后者为47)。此外,在补充停止后随访的最后10年里也缺乏对硒水平的测定。重要的是,我们不能排除我们的研究中样本数量过小、实验最初设计并不包括评估死亡率等因素对我们实验带来的可能影响。但是这项在缺硒人群中的硒为单一因素的多剂量水平的长期随机对照试验完整地评估了死亡率(22,23),其结果对整个证据基础作出了贡献。
 
补硒效果依赖于剂量、硒种类和治疗持续时间。我们的结果与在先前观察实验中的硒摄入和健康效应之间的U型剂量响应曲线是相符的(1)。在低硒摄入时,额外补硒也许能通过增加抗氧化硒蛋白的活性或含量来为机体提供保护作用。然而,当硒摄入已经足够,额外补硒则可能如之前所述至少部分通过形成超氧化物而对机体产生毒性作用(29,31,32,36)。或许125微克/升的血浆硒浓度足以满足硒蛋白的需求(3),228微克/升的血浆硒浓度(我们实验中通过补充200微克硒/天5年后达到的水平)并未出现不良影响反而为机体带来了一些益处。在受试者具有更高硒摄入水平的SELECT实验中(基线血清/血浆硒为139:91微克/升),200微克硒/天(硒代蛋氨酸)的剂量补充让受试者的血清硒含量在补充4年后升为了252微克/升,且在5.5年后还存在可辨别出的硒的毒性症状,即RP(95%置信区间)、脱发1.28(1.01,1.62)和皮肤炎1.17(1.0,1.35),但是未发现死亡率增加(12,13)。在我们的研究中,300微克/天剂量的硒补充(硒酵母,含54%-60%硒代蛋氨酸)(14)在5年后使血浆硒水平升高至284微克/升,并显著增加了10年后的死亡率。这些结果表明,应该避免连续5年总硒摄入量(饮食和含硒代蛋氨酸的补充剂)超过300微克/天。
 
我们的发现对那些能更轻易地摄入超过300微克硒/天的人群具有特别启示。而根据基线水平和补充剂量,那些缺乏或少量缺硒的人群或许会通过补硒获益(1)。虽然补充200微克硒/天也许对丹麦人或其他拥有相似基线硒水平的人群(如一些欧洲人)而言是安全的,但对于拥有更高基线硒水平的国家而言却并不适用(如南美)。在对美国人群开展的NHANES2003-4代表性调查中(46),受试者的平均血清硒浓度达到了137微克/升,已经使硒蛋白达到了平衡。而在此基础上继续对美国成年人额外补充200微克硒/天也许会导致硒的毒性反应,如果持续补充5.5年以上还可能会导致更高的死亡风险。到2018年时,SELECT实验中的男性受试者已经在治疗后被随访了10年,对其死亡率的调查将会很有意思,就像丹麦PRECISE一样。同时,尽管存在一些局限性,但我们的发现仍然建议公众应该避免高剂量硒补充,尤其是在那些硒摄入充足的国家。
 
概要
(1)491名老年受试者被招募到硒补充剂的随机对照试验;(2)摄入300μg/d剂量的硒5 年增加了10年后的全因死亡率;(3)局限性:样本量小;死亡率不是主要试验终点;(4)应避免从食物和补充剂中摄入超过300μg/d的总硒。
 
 
原文:
Rayman M P, Winther K H, Pastor-Barriuso R, et al. Effect of long-term selenium supplementation on mortality: results from a multiple-dose, randomised controlled trial[J]. Free Radical Biology & Medicine, 2018, 135.
 
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