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硒与癌症的关系——最新进展更新

发表于:2017-10-26   作者:P. D. Whanger*   来源:福山生物   点击量:

P. D. Whanger*
俄勒冈州立大学环境与分子毒理学系
 
摘要:
硒代甲硫氨酸(Semet)是谷类和富硒酵母中的主要硒化合物,硒甲基硒代半胱氨酸(SeMCYS)是富硒植物和一些经济作物中的主要硒化合物,例如富硒的大蒜和西兰花。动物能够代谢硒代甲硫氨酸和硒甲基硒代半胱氨酸。流行病学研究表明,硒摄入量与癌症发病率呈负相关。通常癌症患者血液或血浆中硒的水平低于正常人,但是趾甲硒含量与癌症发生率却显示不一致。已经完成了八次关于硒对癌症发生率或生物标志物的影响的试验,除一次试验外,所有试验结果都显示硒对降低癌症或癌症生物标志物具有积极作用。这也与近100个小动物研究的结果一致,在绝大多数试验中硒都可以降低肿瘤的发生率。富硒酵母是受试者补充硒的主要形式。在乳腺肿瘤模型中,SeMCYS已被证明是迄今为止能够减少肿瘤的最有效的硒化合物。目前已经提出一些通过硒减少肿瘤的机理。尽管SeMCYS被证明是减少乳腺肿瘤的最有效的硒化合物,但它可能不是减少结肠肿瘤的最有效的硒化合物。
 

硒与癌症
很少有元素能有硒这样有趣的历史。本文介绍了硒除了对某些癌症的有益之外,还在其他领域有广泛应用。硒的一个性质对人类有深远影响,即其光电导率。早在1884年,电视机系统就被设计为依赖于光值与电值相对应的机械序列。当信号传送到接收器后,通过一个灯泡再现光值序列。在1926年,一位名叫Baird的研究者展示了电子传输的半色调运动图像。据说通过调试,Baird又设计了一个改进的Se显示元件,并且通过它开发出一个初期形式的“真正的”电视。此外,Se在静电复印过程中也起着重要作用。很难想象如果现代生活在一个技术驱动的国家,既没有复印机也没有电视会怎样,这两者其中一种技术仍然依赖Se,而另一种技术发展受到Se的深深影响。由此不言而喻,很少有一种元素能像硒一样对人类生活产生如此深远的影响,无论是好或者是坏的方面。Se在1817年首次被化学家Berzelius发现,随后被命名为为月亮女神。硒已经在工业中发挥了许多用途,如在陶瓷和玻璃制造中,在光电电池和静电印刷中,在半导体和橡胶硬化中。硒在农业中也发挥了重要用途,例如使用硒代-二乙基二硫代氨基甲酸盐作为杀真菌剂和肥料来增加植物的Se含量,以增加放牧的动物免疫力。另外含硒药物如硫化硒,其在洗发剂中添加用于治疗花斑藓。但更为重要的是,在本篇综述中主要介绍硒在医学方面的应用,如作为神经毒素保护剂以及预防癌症上的应用。
 

Se一经发现便成为一个矛盾综合体。最初这个元素唯一受关注的是它的毒性,但是现在它被认定为一种重要的必须元素。它曾经被认为会促进癌症发展,但是现在又被证明可以抵抗几种特定的癌症。而此文的目的便是讨论硒的抗癌功能。在此需要注明的是,硒元素在地壳中的含量是低于金元素,因此,我们正在讨论一种比金更稀有的元素。
 

硒(Selenium)
硒的化学物理性质与硫非常相似。这两种元素具有类似的外层电子结构和原子大小,而且他们的键能、离子化能和电子亲和能几乎都一样。尽管如此相似,硒和硫的生物化学性质至少有两方面不同,可以把它们在生物系统中区别开来。第一,在生物系统中,硒化物更多的被代谢为还原态,而硫化物更多的被代谢为氧化态;第二种不同在于它们的氢化物的酸性强度,H2Se的酸性远强于H2S。二者酸性强度的差异体现在硒代半胱氨酸的硒醇基和半胱氨酸上的巯基的解离能力上。因此,在生理pH时,半胱氨酸上的巯基都处于质子化状态,而硒醇基上的硒都处于解离状态。正因如此,硒和硫之间的区别也造成硒化物在抵抗肿瘤时比类似的硫化合物强效600倍。
 

植物中硒化物
植物中硒化合物的代谢以及富硒植物的种类已由Whanger和Terry等人总结了。图一展示了硒在植物内的代谢途径。近期研究结果表明,植物中的硒化合物对动物和人类健康具有深远影响。现在已知Se在体内总含量无法指示其具体功效,但是了解各种硒化合物对于充分评估其生理意义是非常有必要的。因此,硒化合物的形态是首先需要了解的。因为动物和人类都依靠植物作为其营养来源,这也使得植物中硒化合物的种类变得至关重要。
 

硒酸盐通过还原型谷胱甘肽参与的多个步骤被还原成硒化物。硒化物与O-乙酰丝氨酸以与硫化物代谢类似的方式直接反应生成硒代半胱氨酸。含硫氨基酸—半胱氨酸是引发甲硫氨酸合成的一系列反应的起点,而现在已经推定,硒代半胱氨酸也通过该相同途径代谢,因为还没有反面实验证据推翻该假定。Se主要以硒代半胱氨酸和硒代甲硫氨酸(Semet)的形式参与形成植物蛋白,最后进入食物链。然而,当提高植物中的Se的含量时,硒-甲基硒代半胱氨酸(SeMCYS)则变成植物中主要的硒化合物形态。尽管已经在植物中鉴定出8种其它硒化合物,但是它们的浓度通常都非常低,除非在非常高的硒水平条件下。硒指示植物(又称为硒蓄积器)可以积累极大量的硒(1000-10000 ug Se / g),因为它们大多合成非蛋白质的硒氨基酸。在一些硒指示植物中,SeMCYS占总硒的比例可以高达80%,这种现象直到最近才被认为只存在于硒指示植物中。
 
 
图一、硒在植物体内代谢途径。Cys半胱氨酸;GSH,还原型谷胱甘肽; GSSG,氧化型谷胱甘肽;GS-Se-SG,硒代谷胱甘肽。
 
植物的含硒量取决于生长地区。蔬菜如芜菁甘蓝,卷心菜,豌豆,豆类,胡萝卜,西红柿,甜菜,土豆和黄瓜等即使在富硒土壤上生长,硒含量最多也只能达到6 ugSe /克。而洋葱和芦笋在富硒土壤上生长时,硒可累积高达17 ug Se / g。植物可以吸收无机硒合成包括硒代甲硫氨酸在内的有机硒。由于硒在全球范围内的不均匀分布,硒缺乏和硒过量的病症都是已知的。比如,中国有一些地区的土壤硒含量全球最高,也有一些地区硒含量全球最低。绝大部分经济作物生长不需要土壤中的硒,因此含硒植物对于包括人在内的动物的健康非常重要。
 

缺硒植物常见于太平洋西北部、中西部和新英格兰州以及沿美国大西洋海岸。而在美国其他地区,如ND和SD,CO和西部NE等地区,植物中硒元素含量常常会比较高。世界范围的硒分布资料已经由Oldfield和Combs提供。缺硒的地区主要有澳大利亚的昆士兰州、新南威尔士州、维多利亚州、南澳大利亚州、西澳大利亚州的海岸和塔斯马尼亚的内陆,唯一被报道富硒的地区是昆士兰州的北部。新西兰最广阔的硒缺乏地区是沿着南岛的东海岸,这一地区硒缺乏几乎一直延伸到岛的中部。北岛的北部唯一一个硒缺乏区域位于岛的中部。在欧洲各国,包括苏格兰、丹麦、挪威、瑞典、芬兰、英国、西班牙、希腊、土耳其和巴尔干地区等,都报告了低硒地区,但这些国家似乎没有报道过硒过量地区 。根据迄今为止得到的结果,在俄罗斯没有发现低硒或高硒地区,但仍有大部分地区需要绘制硒含量分布图。世界上硒含量最高和最低的地区都位于中国。硒缺乏土壤带从中国的东北部一直延伸到中南部。有趣的是,在与四川省缺硒地区相邻的湖北省恩施县有一个硒分布高洼地区。而事实上,世界上第一例硒缺乏导致的病例(克山病)也被报道在中国。在日本似乎没有硒缺乏的地方。而关于南美洲硒地区分布的信息则很少。已知委内瑞拉内的含硒地区,主要位于安第斯山脉。根据一些可以接触到的信息表明阿根廷也有缺硒地区。同样,关于非洲硒地区分布的信息也很少,但显然存在一些低硒地区。更为有趣的是,艾滋病似乎在低硒的非洲地区更为普遍。   
 

虽然目前还缺乏数据支撑,但通常植物中非蛋白硒氨基酸的合成可能沿着与硫代谢相关的途径发生。硒蓄积器中硒代半胱氨酸向SeMCYS的转化已经证明以类似于从S-腺苷甲硫氨酸转移甲基合成S-甲基半胱氨酸的方式进行。即使土壤中Se的主要来源是无机硒(主要是硒酸盐),但在黄芪(硒蓄积器)中已证明当供应Semet时可以合成SeMCYS。硒蓄积器可以从蛋白质中排出硒氨基酸的能力已经被认为是其硒耐受性的原因。类似的机制在硒富集的植物如大蒜、西兰花、洋葱和野生韭菜中显然也起作用,其中非蛋白硒氨基SeMCYS是硒的主要存在形式。
 

富硒植物中的硒化合物已经有Whanger进行综述了。富硒小麦、玉米、水稻和大豆中的硒主要以硒代蛋氨酸的形式存在。硒代蛋氨酸也是富硒酵母中主要的硒存在形式,富硒酵母是最常见的商业化硒源。而在富硒大蒜、洋葱、西兰花花球、西兰花芽苗和野生韭菜中硒的主要存在形式是SeMCYS。
 

动物中的硒化合物
Ip提出了一种硒在动物体内的简要代谢途径,动物组织中的硒化合物已由Whanger综述。动物体内的硒新陈代谢途径如图二所示。有机硒如硒代蛋氨酸或无机硒都可被转化成一种普通的中间共同体——H2Se。
 

硒代蛋氨酸在动物体内有两种分解代谢途径。一种是经由胱硒醚产生硒代半胱氨酸的转硫途径,再通过β-裂解酶降解为H2Se。另一种途径是转氨基-脱羧方式。据估计,超过90%的甲硫氨酸通过第二种途径代谢,因此其也是硒代蛋氨酸分解代谢的主要途径。在硒浓度较低的情况下,SeMCYS是富硒大蒜中最主要的硒化合物形式,但在硒浓度较高时,γ-谷氨酰-SeMCYS是主要的硒化合物形式。尽管这种谷氨酰基衍生物是大蒜中硒的主要存在形式,它也可在肠道中水解成可吸收的SeMCYS,最后被裂解酶裂解生成甲基硒醇。因此,这种谷氨酰衍生物在组织中也通过SeMCYS类似的方式代谢掉。当被β-裂解酶裂解后,SeMCYS直接转化成甲基硒醇,并且与硒代蛋氨酸不同的是,甲基硒醇不能直接非特异性地整合进蛋白质中。由于SeMCYS可以直接转化为甲基硒醇,这也解释了它会比其他形式硒化合物在癌症预防中更为有效。
 
图二、硒在动物体内的新陈代谢途径
 
在很多研究中,当小鼠被注射亚硒酸盐后,组织中的硒主要存在形式为硒代半胱氨酸,没有发现硒代蛋氨酸。与植物相反,动物中没有从无机硒合成硒代蛋氨酸的途径,因此必须依赖于含该硒氨基酸的植物或微生物。但是动物可以把硒代蛋氨酸转化为硒代半胱氨酸。注射硒代蛋氨酸1天后,组织中存在的硒代蛋氨酸大约是硒代半胱氨酸的三倍,但是在五天内,大多数(46-57%)的硒以硒代半胱氨酸的形式存在。
 

在真核细胞中总共已经鉴别出25种硒蛋白。这25种硒蛋白的特征表已经由Kryukov等人总结出。基于硒蛋白多肽中硒代半胱氨酸的位置,将这些硒蛋白按组分类。第一组是最丰富的,这类蛋白的硒代半胱氨酸位于相对较短的功能结构域的N-端部分。这一组包括四种谷胱甘肽过氧化物酶和硒蛋白P、Pb、W、W2、T、T2和BthD(来自果蝇)。第二组硒蛋白的特征是硒代半胱氨酸位于C-端序列。这一组包括三种硫氧还原酶和果蝇中的富-G蛋白。其他硒蛋白包含于第三组中,包括三种脱碘酶同工酶,硒蛋白R和N,分子量15 kDa的硒蛋白和硒代磷酸合成酶。第一组的四种谷胱甘肽过氧化物酶位于组织的不同部位,所有的H2O2脱毒酶和不同程度脂肪酸衍生的氢过氧化物,因此被认为是抗氧化硒酶。三种脱碘酶可以将甲状腺素转化为三碘甲状腺原氨酸,从而调节甲状腺激素代谢。硫氧还原酶可以减少分子内二硫键,并且在其它反应中,将维生素C从氧化状态再生。这些还原酶还可以影响多种细胞因子的氧化还原状态调节,包括核糖核苷酸还原酶、糖皮质激素受体和转录因子。硒代磷酸合成酶参与合成硒代磷酸盐,而硒代磷酸盐是合成硒代半胱氨酸的前体。除此之外,其他硒蛋白的功能还未被明确鉴定。
 

硒以硒代半胱氨酸的形式存在于所有的真核细胞硒蛋白中。硒代蛋氨酸随机取代甲硫氨酸并入动物蛋白中。相反,硒代半胱氨酸不是随机并入硒蛋白,因此,硒代半胱氨酸也不能随机取代半胱氨酸。事实上,硒代半胱氨酸拥有自己的三联体密码子(UGA),并且并被认为是第二十一位遗传密码子编码的氨基酸。有趣的是,UGA在遗传密码中有双重角色,既可以充当终止信号也可编码硒代半胱氨酸。它是作为终止密码子还是编码硒代半胱氨酸取决于硒代半胱氨酸插入序列的位置。Kryukov等人已经提出了各种硒蛋白的硒代半胱氨酸的插入序列(位置到目前为止已有七个)。
 

流行病学研究
在全美乃至世界范围内都有大量的关于硒和癌症的流行病学研究。Shamberger和 Frost报道人体硒的浓度可能与某些癌症风险成负相关。两年后,他们在更广泛的研究中指出,在美国,居住在富硒地区的人比贫硒地区的人因淋巴癌和胃肠道癌、腹膜癌、肺癌和乳腺癌的死亡率要低。这些研究结论后来通过补充相同含硒食物,再分析直肠癌死亡率数据的差异而得到支持。Schrauzer等人通过比较二十七个国家癌症死亡率数据指出,由白血病和结肠癌,直肠癌,乳腺癌,卵巢癌和肺癌导致的经年龄校正后的总死亡率和人均硒摄入量成反比。中国,一个硒摄入量范围从不足到致毒的国家,也报道了相似的结果。
 

美国的受试者在确诊癌症前1-5年,血清中硒含量要低于健康人。这种联系在肠胃道癌症和前列腺癌症上表现的尤为明显。在芬兰和日本的研究中显示,血清中低浓度的硒是高癌患风险的预诊指标。进一步的病例对照研究中,发现血清或血浆中较低的硒浓度与甲状腺癌,恶性口腔损伤,前列腺癌,食管癌和胃癌,子宫颈癌死亡率和直肠腺瘤的风险增加有关。一项历经10年的人体硒的浓度和癌症发生率前瞻性研究表明,初始血浆硒浓度与非黑色素瘤皮肤癌和结肠腺瘤息肉风险成负相关。血浆Se水平<128ng / ml(平均正常值)的人群,具有一个或多个腺瘤性息肉的可能性比普通人高四倍。在美国MD一项耗时8年的回顾性病例对照研究中,没有发现血清中硒水平和除膀胱以外部位的癌症风险有显著相关性,但是血浆硒水平低的人群,比高血浆硒的人群患膀胱癌风险高出一倍。在一项荷兰膀胱癌患者的研究中,男性患者血浆平均硒水平明显低于正常男性的对照值,但在女性患者中却没有发现这种差异。而在其他三项研究中,血清中硒浓度和肺癌、胃癌、直肠癌或总癌症风险之间没有发现显著相关性。在其他研究中发现,与对照组相比,患宫颈癌的墨西哥妇女的尿液中硒排泄量的显著增加。
 

有四项研究显示,趾甲硒值较低的人群患肺癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌的风险较高。相比之下,另外四项研究中并没有发现癌症病例和趾甲硒值之间存在显著差异。因此有人指出,这些研究没有表现出显著关系的原因是因为大多数受试者的硒摄取量低于保护癌症所需的摄取量。显然,这些结果表明,当评估血浆硒和趾甲硒浓度与癌症发生的相关关系时,许多因素需要考虑进去。
 

人体试验
尽管近些年来诊断和治疗技术不断发展,癌症仍然是一种主要的健康负担。由于对诊断出癌症的恐惧,公众可能对容易实施的措施(例如改变饮食或补充维生素和微量元素以预防癌症)会有强烈兴趣。正如本部分所讨论的,这些研究已经获得了有希望的结果,表明补充硒在减少受试者的某些癌症中是有效的。
 

基于硒补充对人类受试者癌症发病率或生物标志物的影响的试验已经进行了八次,八次试验结果都显示硒具有正面效果。这八个试验中有五个是在中国进行的,其余三个分别在印度、意大利和美国进行。第一个硒干预预防癌症的试验是在中国启东进行的,因为启东地区的肝癌发病率非常高。受试者给与加入亚硒酸钠强化的食盐(硒15 ug /g),持续八年每天补充30-50 ug硒。结果导致该地区原发性肝癌发病率几乎减少一半(含硒盐每10万人中有27.2例,普通盐每10万人中有50.4例)。而一旦把硒盐用普通盐替换掉,受试者人群中的原发性肝癌发病率就开始上升。在一项单独的研究中,服用亚硒酸盐作为硒源的风险人群也显示感染病毒性肝炎病的概率显著降低,该病毒是导致该区域易感原发性肝癌的主要风险因素。该实验中含硒强化盐分配给大约20800人,而六个邻镇的人给予正常的食盐作为对照。
 

在第二项试验中,具有原发性肝癌风险的家庭成员以富硒酵母形式摄食200ug Se / d,对照组给予安慰剂。在两年的研究期,对照组的肝癌发病率为1.26%,而服用富硒酵母的实验组发病率为0.69%。两者结果之间具有显著性差异(p<0.05)。此外,226例乙肝表面抗原携带者中,安慰剂组113名受试者中的7名在4年内发展为原发性肝癌,而在那些服用富硒酵母的患者中没有发现。
 

第三项试验也在中国进行,3698例受试者参与。这项干预试验从1984年到1991年在中国的林县—河南省的一个农村地区进行,该地区食管癌的死亡率世界上最高。结果表明,含硒(富硒酵母作硒源50ug Se / d,附加维生素E和β-胡萝卜素)补充剂的处理对一般群体的受试者的食管癌和胃癌死亡率可以产生适度的保护作用。而只产生适度保护作用的原因是受试者只服用50ug Se / 天,而其他研究中硒的最高摄食量达到了200 ug Se / 天。
 

在中国进行的第四项试验总共29584名受试者参与,用于评估维他命和矿物质对癌症的影响。在实验中评价了营养素的四种组合:1.维生素A和锌;2.维生素B和烟酸;3.维生素C和钼;4.β-胡萝卜素、维他命A和硒(50 ug Se/d,富硒酵母做硒源)。前三个补充方案中,对癌症没有表现出明显影响,但第四组(β-胡萝卜素、维他命A和硒)的总死亡率和癌症死亡率显著降低(相对风险0.87,95% CI 0.75,1.00)。其中胃癌的降低率比食管癌更大(但不显著),并在补充2年后差异开始显著。而肺癌的发病率,接受萝卜素、维生素E和硒的实验组比那些没有接受处理的对照组低一半。
 

在第五项研究中,共有3318名具有食管发育不良的细胞学证据的受试者被随机分为两组,实验组以膳食形式每日补充14种维生素和12种矿物质和50ug硒(硒酸盐),对照组补充安慰剂,试验进行6年。其中实验组中维生素和矿物质剂量是美国官方每日推荐量的2-3倍。结果显示接受补充剂的实验组比安慰剂对照组的累积食管癌或胃贲门癌死亡率降低8%(相对风险因子0.92,95% CI 0.67,1.28),但结果并不具有统计学显著性,总的死亡风险降低7%(相对风险因子0.93, 95% CI 0.75,1.16)。可能至少有两个原因导致为什么补充组和安慰剂组之间没有出现显著性差异。第一,动物实验表明,硒在预防肿瘤方面更有效,而不是逆转肿瘤,因此选择具有食管发育不良证据的受试者可能不是最好的选择;第二,如李等人所注明的,50 ug Se/d 可能不足以提供最大限度的保护。
 

在印度进行的试验中,298名受试者参与研究。其中有一半的受试者具有口腔癌前病变,补充四种营养混合物(维生素A,核黄素,Zn和Se(前6个月补充100 ug Se / d,后6个月则补充50 ug Se / d,均以富硒酵母作硒源)),然后与接受安慰剂的对照组(也149例)比较。在1年研究结束时,补充组中微核和DNA加合物的频率显著低于对照组。补充组中具有损伤的受试者中加合物减少95%,无损伤的受试者中加合物减少72%,安慰组中没有此现象。
 

在意大利研究中,受试者给予一种被称为“Bio-Se”的混合物,混合物中硒为L-Semet形式,其提供200ug Se / d和Zn以及维生素A、C和E,试验进行5年,并且与安慰剂进行对比。共有304名患者参与了这项研究,最后评估大肠异时性腺瘤的发生率。那些具有以前切除过腺瘤性息肉患者被选择用于随机试验,观察是否有新的腺瘤性息肉生成。最后观察到的异时性腺瘤的发生率在给予“Bio-Se”混合物的组中为5.6%,在安慰剂组中为11%:这个结果在统计学上具有显著意义(P<0.05)。
 

最令人兴奋的硒和癌症的临床试验是在在美国进行。在一项简单的实验设计(双盲,安慰剂对照试验)中,研究了1312位皮肤具有基底和/或鳞状细胞癌历史的美国老年受试者。试验中通过口服富硒酵母的补充剂(200ug Se / d)没有对复发性皮肤癌风险产生影响。然而这个补充剂在连续服用4.5年后,却显著的降低了肺癌、结肠癌和前列腺癌的发病率,降低值分别为46%、58%和64%。补充组的总癌发病率显著低于对照组(相对风险因子 0.63,95% CI 0.47,0.58),以及肺癌发病危险比0.56(95% CI 0.31,1.01;P=0.5);前列腺癌发病危险比0.35(95% CI 0.18,0.65);结肠相关癌发病危险比0.61(95% CI 0.17,0.90;P=0.03)。
 

将分析限于初始前列腺特异性抗原处于正常水平的的843例患者,通过2年治疗延迟后,在硒-治疗组中最后仅诊断出4例患者,但在安慰剂组中诊断出16例(风险比为0.26; P = 0.009)。即使Clark等人在其研究中没有观察到硒对皮肤癌有任何作用,结果仍强烈地表明硒可以改善其它类型的皮肤病症。试验进行10年后,其结果趋势是相似的:前列腺癌,肺癌和结肠直肠癌的发生率分别减少了48%,29%和53%。补充硒减少了总癌(风险比0.75,95% CI 0.58,0.97)和前列腺癌(风险比0.48,95% CI 0.28,0.80)的发生率,但是与肺癌(风险比0.74,95% CI 0.44,1.24)和结肠直肠癌(风险比0.46,95% CI 0.21,1.02)发生率没有显著性的联系。硒的保护作用仅限于男性受试者(风险比0.67,95% CI0.50,0.89),并且在具有过往吸烟史人群中最为明显。虽然前列腺癌的减少是唯一一个出现统计学上意义减少,另外两类癌症没有出现统计学意义的降低可能是患者数过少,特别是那些结肠直肠癌(治疗组9例,安慰剂组19例)。在研究开始时根据血浆中硒浓度评估癌症发生率。当受试者血浆中硒浓度只有正常值的三分之一时(<105 和105-122 ngSe / ml),补充这种富硒酵可以显著降低癌症发生率。然而,对于初始血浆中硒浓度高于正常值三分之一(>122ng Se / ml)的人群,补充富硒酵母对癌症发生率没有产生影响。这与流行病学研究结果直接形成对比,其观察到血浆中硒水浓度与癌症发病率的成反比关系,因此对数据的进一步评价至关重要。故而,对此的解释可能是血浆中硒浓度存在一个阈值,超过该阈值补充硒将不会有进一步的益处; 阈值可能接近或高于流行病学研究中大多数人群所达到的血浆硒浓度。
 

试验研究员意识到至少需要两次人体试验,以进一步评估美国调查的结果:两个计划在美国(亚利桑那大学和SELECT试验在NCI),一个计划在欧洲(PRECISE)进行。
最后,在另一项试验中,硒代蛋氨酸被应用防止剧烈紫外光对人类受试者皮肤的辐射损伤。当硒浓度为0.2-0.5 g/Kg时,可以提供最大的保护效应。这个试验结果与一些动物试验结果一致。当无毛小鼠给服硒代蛋氨酸(0.2 g/Kg)时,可以显著降低紫外辐射对皮肤的损伤。这也与早期的研究结果一致,那项研究显示,以食物方式喂食小鼠硒(1ug / g)可以显著减少由两种致癌化学品加上巴豆油诱导的皮肤肿瘤的数目。
 

在小动物身上硒与肿瘤的关系
目前已经对小动物进行了超过100次研究肿瘤发生与Se状态的关系的试验。有趣的是,Se可以抵抗肿瘤的第一个证据在1949年提出,试验中添加Se到大鼠的饮食中可以显著减少由摄入偶氮染料引起的肿瘤。即使当时那些研究人员忽略了这些结果,因为当时学术界对硒保持负面印象。第一个证据表明硒的重要性在1957年被提出,在那时硒仍被认为是致癌因素。后来一系列的关于动物中与癌症发现关系的综述,包括Milner(1985),Ip&Medina(1987),Medina&Morrison(1988)和Whanger(1992)的那些。三分之二的动物研究显示硒可以显著降低肿瘤发生率,而超过一半试验中肿瘤发生率减少50%或更多。 在大多数这些研究中,使用亚硒酸盐作为硒源,但这可能不是最有效的使用形式(如后所述)。这些动物和流行病学调查结果显示硒和癌症发病率之间的积极关系是最后在人类受试者身上进行试验的主要刺激因素。
 

利用组织培养研究硒的新陈代谢
此研究主要致力于研究硒预防癌症的机制,组织培养被用于研究硒如何减少肿瘤。对小鼠乳腺上皮细胞的研究表明,源自SeMCYS的β-裂解酶介导产生的单甲基化硒代谢物(甲基硒醇)是硒在癌症化学预防中发挥作用的关键步骤。为了使SeMCYS能发挥效用,细胞必须具有这种β-裂解酶。解决这个问题的一种方法是利用甲基硒酸,它在没有β-裂解酶的细胞中也是有效的。小鼠乳腺上皮细胞具有低水平的β-裂解酶。有趣的是,这两种化合物之间的区别在体内消失,二者的癌症化学预防功效非常相似。其原因是β-裂解酶在许多组织中非常丰富,因此动物具有充分的将SeMCYS转化为甲基硒醇的能力。
 

进一步的实验中使用甲基硒酸对这些乳腺细胞产生了相似的结果,提供了额外的证据支持单甲基化形式的硒是硒体外介导的生长抑制中的关键效应分子。因此,需要进一步研究以确定为什么单甲基化形式的硒能够产生作用,而其他形式的硒则不能。
 

硒抵抗癌症的机制
对于硒的化学预防效应已经有了许多综述,包括最近由Combs&Gray(1998),Ip(1998),Ganther(1999),Schrauzer(2000),El-Bayoumy(2001)等人的综述。硒作为抗致癌元素的机制暂时未知,但是有几种推测已经被提出。已经确定的是,能起到癌症保护作用的硒浓度处于较高的水平,通常称为超营养或药理学水平。这些推测的机制包括硒影响细胞凋亡,硒对DNA修复的影响,它在硒酶中的作用,它对致癌物代谢的影响,它对免疫系统的影响,它作为抗血管生成剂以及硒通过一些代谢物特异性抑制肿瘤细胞生长。较为详细的讨论集中于硒在硒酶中的作用,对致癌物代谢的影响,对免疫系统的影响,特异性抑制肿瘤细胞生长和诱导凋亡的机制,因此这些将在这里简要讨论。
 

硒酶的作用
因为谷胱甘肽过氧化物酶具有将过氧化物转化为危害较小的化合物的作用,并且因为过氧化损伤与癌症有关,所以假设这些过氧化物酶与肿瘤的减少相关是合理的。然而,现在很少有信息支持这种可能性。因为硒对肿瘤的最大保护是在高摄入量,但是谷胱甘肽过氧化物酶的活性在硒的浓度为营养水平就达到平台期,进一步增加硒浓度不会相应增加大多数组织中谷胱甘肽过氧化物酶活性。有趣的是,在紫外辐照或佛波酯诱导大鼠皮肤癌的实验中,硒对大鼠的保护作用确实与皮肤中谷胱甘肽过氧化物酶活性相关。此外也有硫氧蛋白还原酶可能参与肿瘤减少的假设,但实验结果不支持这种可能性。硫氧蛋白还原酶活性不受高膳食水平的SeMCYS或甲基硒酸(甲基硒醇的前体,在大鼠肝脏中)的影响。
 

研究发现抗肿瘤剂量的Se(>1.5mg/kg)仅轻微或根本没有降低组织脂质过氧化潜能,这表明这些效应与谷胱甘肽过氧化物酶活性相互独立。因此,目前为止,研究证据表明高剂量的硒的抗肿瘤作用可能涉及与谷胱甘肽过氧化物酶活性无关的机制。分子量15kDa的硒蛋白(Sep 15)被认为参与肿瘤的减少。Sep 15硒蛋白位于染色体1p31上,一个在人类癌症患者中通常会出现突变或缺失的遗传基因位点。Sep 15硒蛋白基因在人类受试者和小鼠的前列腺、肝、肾、睾丸和脑中表达水平最高; 这种硒蛋白的表达水平在恶性前列腺细胞系和肝癌细胞中会降低。由于在某些类型的人类肿瘤中Sep 15基因位点存在杂合性的损失,因此该硒蛋白可能与癌症发展或癌症风险相关,或与两者都相关。
 

硒对致癌物新陈代谢影响
硒对致癌物质代谢的研究出现了两种截然不同的结果。一项研究表明,增加硒的膳食水平减少了小鸡中黄曲霉毒素与DNA共价加合物的形成,但在大鼠试验中加剧了这一过程。在大鼠中,硒处理增加了氧化偶氮甲烷的羟基化和随后的氧化水平,减少了二甲基苯(a)蒽-DNA加合物形成,从而降低这些致癌物质的致癌作用。大鼠的硒补充试验显示硒减少了肝微粒体中几种致癌物的诱变代谢物的产生,包括N,N-二甲基苯胺,二甲基苯(a)蒽,2-乙酰氨基芴和苯并(a)芘。大量的研究论文表明,虽然对于不同致癌物或宿主物种的效果可能不同,但是高水平的硒补充可以通过影响致癌物质的代谢,然后达到抑制致癌发生初始阶段的效果。
 

硒对免疫的影响
由于癌症患者的免疫力降低并且硒可以增强免疫系统,因此硒可以通过该途径减少肿瘤发生是合乎逻辑的。一些研究发现超营养水平的硒可以刺激自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞的细胞毒活性。在人类受试者中,两个硒摄入水平相同(200ug / d)的干预研究显示,硒减少了癌症风险提高了免疫力。硒介导高亲和性白细胞介素2受体的表达增强,导致产生可破坏肿瘤细胞的具有细胞毒性的淋巴细胞和巨噬细胞的能力增强。上调受体预期将增强细胞毒性效应细胞的克隆扩增,从而调节T细胞介导的白细胞介素2产生的信号应答。由于血浆Se水平较低导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低,而谷胱甘肽浓度和谷胱甘肽过氧化物酶活性在HIV感染者中是低于正常值的,因此需要研究它们之间是否有关系。使用75硒同位素标记的人Jurkat T细胞,表明四种含75硒蛋白质(57,26,21和15kDa)的水平在HIV感染的细胞群体中比在未感染的细胞中低。SDS-PAGE凝胶实验证明这些含硒蛋白是分别是硫氧蛋白还原酶,细胞谷胱甘肽过氧化物酶,磷脂过氧化氢和15kDa硒蛋白四种蛋白的亚基。而在HIV感染的细胞中比正常细胞中出现更高浓度的较低分子量的75硒-化合物。虽然这些结果令人感兴趣,但仍需要进一步研究硒蛋白与HIV之间的关系。
 

抗肿瘤硒代谢物
硒可能与蛋白质巯基形成硒三硫化物,然后抑制巯基敏感酶损害肿瘤细胞代谢。硒也通过形成分子内的硒三硫桥键代替正常的巯基来抑制牛胰腺核糖核酸酶活性,并且硒三硫化物的形成涉及鸡肝脂肪酸合酶的巯基的参与,这又反过来抑制该酶活性。硒三硫化物由亚硒酸盐的巯基依赖型反应的产生(硒代谷胱甘肽; GS-Se-SG),它在抑制蛋白质合成和增强细胞凋亡的过程中表现出活性。然而,也应当指出,这些硒三硫化物寿命相当短暂且不稳定,它们的长期影响存在一些问题。
 

如其他文献所述,硒的抗肿瘤作用由其甲基化代谢物甲基硒醇介导。因为如果抑制硒化物的甲基化,将大大降低亚硒酸盐的抗肿瘤作用,如果增强硒化合物代谢为甲基硒醇的能力将会增强其抗肿瘤功效。目前已经在动物模型中评价了几种合成的烷基和芳基硒氰酸酯。这些化合物中最有效的是苄基硒氰酸酯和1,4-亚苯基-双(亚甲基)硒氰酸酯。与其他硒化合物相比,1,4-亚苯基-双(亚甲基)硒氰酸酯(p-XSC)抗肿瘤活性更强,但在促进谷胱甘肽过氧化物酶表达上活性较弱,并且毒性相对较低。这也进一步表明谷胱甘肽过氧化物酶在抗肿瘤作用中不起重要作用。另一种Se的合成化合物,三苯基硒氯化物,也已被发现具有较强抗肿瘤活性,但是在诱导谷胱甘肽过氧化物酶活性中仅具有最小的活性。在小鼠实验中,三苯硒氯化物在所有的化学预防硒化合物中具有最大的安全范围。这种具有化学预防作用的合成硒化合物如苄基硒氰酸盐,p-XSC和氯化三苯基硒,它们非常缓慢的释放硒参与一般新陈代谢,其抗癌作用可能涉及更直接的方式,也许以元素的天然形式作为抗致癌代谢物的类似物。
 

硒与细胞凋亡
有证据显示硒减少肿瘤发生的机制可能通过诱导细胞凋亡。甲基硒代酸在只有SeMCYS浓度的1/10时,即可对小鼠乳腺上皮细胞增殖产生更强的抑制作用并诱导细胞凋亡。小鼠乳腺上皮肿瘤细胞的研究表明,SeMCYS通过激活一种或多种半胱天冬酶(caspases)来介导细胞凋亡。 在多种caspases中,caspases-3的活性激活程度最大。这些细胞具有丰富的将SeMCYS转化为甲基硒醇的裂解酶。
 

硒和细胞凋亡还有一些其他因素也应考虑进去。以亚硒酸盐形式给予大鼠补充高水平的硒食物,同时增加了其肝脏中还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽(GSSG)的浓度,也降低了还原型谷胱甘肽与GSSG之间的比率。相同的结果也出现在用高浓度的亚硒酸盐培养基培养的肝癌细胞中,并且发现硒处理会延迟细胞倍增时间,增加细胞周期的各个阶段的持续时间。硒诱导的GSSG增加可能会影响蛋白质的合成,因为已知该氧化形式可以通过磷酸化激活真核细胞初始因子2的蛋白激酶。研究发现,GS-Se-SG在小鼠中比无机硒或氨基酸硒更有效地抑制Ehrlich腹水肿瘤的生长。已经证明用高水平亚硒酸盐,GS-Se-SG,p-XSC或三苯基硒氯化物处理的细胞会诱导细胞凋亡。
 

硒化合物对转录因子-DNA结合的影响已经由Youn等人总结。他们评价了体外和体内p-XSC对转录因子核因子-kB,激活蛋白-1,SP-1和SP-3的结合活性的影响。当肿瘤坏死因子α刺激的细胞(HCT-116,人结肠直肠腺癌)的核提取物与任一种硒化合物培养时,p-XSC和亚硒酸盐以浓度依赖方式降低核因子kB的共同位点结合活性。然而,当细胞用任一化合物预处理后用肿瘤坏死因子a刺激时,只有p-XSC能抑制核因子-kB共同识别位点结合。相反的是,在体外或体内激活蛋白-1的共有位点结合活性可以被亚硒酸盐抑制,而不被p-XSC抑制。通过细胞核提取物电泳迁移率分析可知,p-XSC或亚硒酸盐以浓度和时间依赖方式减少转录因子SP-1和SP-3的共有位点结合。有趣的是,在化学预防中无活性的p-XSC的S类似物对寡核苷酸与SP-1和SP-3的结合没有影响。已经确定的参与抑制凋亡的基因也包括SP-1启动子区域中的结合位点。因此,SP-1可能不仅在细胞生长和增殖的调节中起重要作用,在程序性细胞死亡中也起重要作用。GS-Se-SG增强NF-kB的诱导和移位,但降低其与DNA的结合。虽然这些研究结果表明高浓度的硒可以通过促进细胞程序性死亡抑制细胞增殖,但不清楚这种效应是否可以推广到硒浓度要低几个数量级的活体组织系统中。硒对蛋白激酶C的调节功能可能也参与癌症预防。蛋白激酶C是某些肿瘤启动子的受体。氧化肿瘤启动子通过与调节结构域内的硫代硫酸锌反应活化蛋白激酶C,但是与之相对的是,一些硒化合物例如甲基硒酸可以选择性的抑制蛋白激酶C。有趣的是,硫氧蛋白还原酶可以逆转硒诱导的蛋白激酶C失活。然而,当硫氧蛋白还原酶中的硒代半胱氨酸被选择性烷基化或通过羧肽酶处理除去时,该效应被消除。类似地,大肠杆菌硫氧蛋白还原酶(不是硒蛋白)也不是有效的,表明该逆转过程是硒酶的特异性作用。其他研究表明蛋白激酶C途径涉及硒蛋白、硫氧蛋白还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)的诱导,也进一步表明硒酶对该途径影响。
 

细胞凋亡的诱导归因于基因的变化,例如细胞周期蛋白依赖性激酶2(cdk2)和gadd45。cdk2和DNA损伤诱导的gadd基因与细胞周期停滞相关。在体外,SeMCYS可以诱导小鼠乳腺肿瘤上皮细胞细胞周期停滞,与特异性阻断cdk2激酶和gadd34、gadd45和gadd153的表达升高一致。cdk2和gadd45的改变表明硒 在这些细胞中的作用可能与P53介导的凋亡有关。 P53蛋白是增强几种基因(包括gadd45)转录的因子。
 

通常,硒化合物的体内化学预防有效性与它们体外抑制细胞生长和诱导细胞凋亡的能力之间存在相关性。GS-Se-SG和p-XSC对正常人口腔粘膜细胞和人口腔鳞状细胞癌的影响也有研究。与正常人口腔粘膜细胞相比,鳞状细胞癌对GS-Se-SG诱导的凋亡更敏感,但对p-XSC的二者并无差异。这两种硒化合物诱导口腔细胞凋亡都与Fas配体的表达程度相关。此外,两种硒化合物也诱导应激途径激酶,Jun NH2-末端激酶和p38激酶到一定浓度诱导细胞凋亡。人类前列腺癌细胞系LNCaP在急性接触亚硒酸盐后表现出线粒体损伤和细胞死亡。 由亚硒酸盐上调的细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p21与细胞生长抑制相关。
 

硒和DNA修复
研究显示硒代蛋氨酸可以不依赖DNA损伤通过氧化还原机制活化p53。通过使用仅含有p53半胱氨酸残基275和277的肽段,也证明了这些残基在硒代蛋氨酸诱导的应答反应中的重要性。使用野生型或基因敲除型p53基因小鼠胚胎成纤维细胞获得了DNA修复途径中p53基因被激活的证据。在进一步的工作中,硒代蛋氨酸显示出在体外诱导正常人类成纤维细胞的DNA修复,并保护细胞DNA免受损伤的活性。据估计,由于内源性DNA损伤,每个细胞每天出现约10000个潜在致突变损伤,因此硒诱导DNA修复的潜力具有很大的价值。由于SeMCYS已被证明是最有效的抗乳腺肿瘤发生的硒化合物,因此确定该化合物在激活p53肿瘤抑制蛋白和DNA修复中是否比硒代蛋氨酸更有效非常有意义。其他研究人员的工作表明,相对于对照组,SeMCYS在转基因小鼠和前列腺细胞系的恶性肿瘤中诱导产生硫氧蛋白还原酶,但是抑制了GPX。在结肠细胞系中,p53的表达导致GPX升高,但会抑制硫氧蛋白还原酶。 结果显示硫氧蛋白还原酶和GPX在所测试的癌症系统中以相反的方式调节,并揭示p53依赖性的调节硒蛋白表达。如果如早先所示硒激活p53,则这可能就是硒诱导细胞凋亡的机制,因为p53参与这种程序性细胞死亡。 因此,进一步研究硒参与DNA修复似乎会是一个极有成效的途径。
 

硒作为抗血管生成剂
血管生成是从现有血管生成新微血管的过程,是实体癌症的促进,进展和转移的关键和必须过程。增加硒摄入对化学诱导乳腺癌的化学预防作用,与硒减少的肿瘤内微血管密度和抑制血管内皮生长因子的表达相关。研究结果表明甲基硒醇通过多个过程特异性抑制血管生成。这些证据也证明Se通过抑制血管生成机制发挥其癌症化学预防活性。饲喂高水平硒饲料的大鼠的比对照组的乳腺癌发生率低24-34%。实验中喂食大鼠富硒大蒜或亚硒酸盐,再用免疫组织化学染色法观察乳腺中的微血管,并计数微血管数目。通过Se处理后小血管减少,表明硒可以抑制新血管生成。基于来自几个实验室的数据,结论显示,进入H2Se池中代谢的硒化合物不是理想的化学预防剂,而进入甲基硒醇池代谢的硒化合物将是更合乎需要的用于人类化学预防的硒形式。
 

硒在食物和膳食补充剂中的形式
在乳腺肿瘤模型中使用的各种硒化合物的功效总结见表1。乳腺癌是女性中发病率最高的癌症,但它在美国所有造成死亡的癌症中排第三(美国癌症协会,2000),可能反映了用于检测和治疗乳腺癌的方法较其他癌症先进。虽然通常很少有提及,但也有少数男性患乳腺癌,甚至因此死亡。每年约有400名男性乳腺癌死亡,而美国每年乳腺癌的总死亡数为43300例。
 

SeMCYS和硒代甜菜碱是迄今为止在动物乳腺肿瘤中鉴定出的最有效的硒-化合物形式(表1)。尽管硒代甜菜碱同样有效,但是SeMCYS被认为是最有趣的硒化合物,因为它是存在于富硒植物中的主要硒形式,例如大蒜,花椰菜花球,青花菜芽和洋葱等。而在富硒的植物中从未检测到过硒代甜菜碱。因此,SeMCYS是最受关注的也可能是最有用的预防癌症硒化合物形式。除了硒代蛋氨酸和硒代半胱氨酸,表1中列出的其他硒化合物都不存在于植物中,研究它们大多是处于学术兴趣。然而,它们中也有的一些是出于癌症理疗兴趣。硒代甜菜碱和SeMCYS是产生单甲基硒的良好前体。在硒-亚甲基-C键断裂形成甲基硒醇之前,硒代甜菜碱倾向于失去一个甲基基团。当被β-裂解酶切割时,SeMCYS直接转化成甲基硒醇,并且与硒代蛋氨酸不同的是,它不能非特异性地掺入蛋白质中。这些硒化合物可以直接转化为甲基硒醇:这可能是它们比其他形式的硒更有效的原因。
 
表一、不同硒化合物在大鼠乳腺肿瘤减少上的抗癌效果
  
 
二甲基亚硒酰和硒代甜菜碱甲酯可以被转化为二甲基硒化物,但其对于肿瘤的预防效果较差。三甲基硒在肿瘤预防上基本无效。因此,这些硒化合物的有效性和其甲基化程度之间存在负相关。
 

尽管硒代蛋氨酸对乳腺肿瘤也有效,但是如前所述,它一个缺点是可以直接掺入普通蛋白质,而不是转化为最有效的预防肿瘤硒化合物。当其被整合入普通蛋白质时,其预防肿瘤的功效会降低。 例如,当喂食动物低剂量甲硫氨酸饲料时,硒代蛋氨酸的保护效果会显著降低,即使与给予足够量的甲硫氨酸的对照组相比,其组织中硒浓度也更高。因为当甲硫氨酸不足时,更多的硒代蛋氨酸会非特异性地掺入蛋白质中代替甲硫氨酸,因为甲硫氨酸-tRNA不能区分甲硫氨酸和硒代蛋氨酸。对动物饲喂硒代蛋氨酸饲料将导致硒在组织中比其他形式硒更多的积累。尚不清楚这种硒积累是否可以作为硒的存储库,但是证据表明它是代谢活跃的。
 

具备这些硒化合物作为抗致癌剂的知识后,研究把这些硒化合物递送到一般人群中最合适的方法也变得很有趣。一个最明显的方法便是通过食品系统提供这些保护剂。一个策略便是富硒大蒜。当提供3 ug Se / g富硒大蒜饮食时,可以将大鼠的乳腺肿瘤发生率从83%显著降低至33%。 与大蒜类似,富硒的青花菜也能使乳腺肿瘤发生率从90%降至37%。
 

在减少乳腺肿瘤方面,富硒大蒜出比富硒酵母有效两倍(表2)。通过富硒大蒜比富硒酵母可以更大程度地减少了肿瘤的总数以及肿瘤的发生率。这两种产品中硒的化学形态显示硒代蛋氨酸是富硒酵母中硒的主要形式,而SeMCYS(谷氨酰基衍生物)是富硒大蒜中硒的主要形式。谷氨酰基衍生物被认为是SeMCYS的载体,并且这两种化合物在减少乳腺肿瘤方面都同样有效。这些结果与表1中信息一致,SeMCYS比硒代蛋氨酸能更有效地减少乳腺肿瘤。显然是这两种硒化合物的化学组成导致了这种功效差异。然而,目前尚不清楚将富硒酵母中硒的量加倍是否可以取得与富硒大蒜一样功效。也不知道富硒酵母和富硒大蒜的组合是否比任何单独一种更有效。
 

通过另一个癌症模型,验证了富硒花椰菜花球以及富硒花椰菜芽可以显著减少大鼠的结肠肿瘤。这个结果非常令人惊喜,因为结肠癌是美国发病率第三高的癌症,每年约55000例病人死于这种类型的癌症。在减少结肠癌方面,富硒青花菜比硒酸盐,亚硒酸盐或硒代蛋氨酸都更有效。相比之下,硒酸盐,亚硒酸盐和硒代蛋氨酸对于诱导GPX活性比富硒青花菜更有效。这表明植物将硒转化为抵抗肿瘤更有效的形式,同时这些结果突出了研究硒在食物形式中的作用的必要性。
 
表二、富硒大蒜或富硒酵母在二甲基(a)蒽(DMBA)和甲基亚硝基脲(MNU)模型下对乳腺癌的预防能力
  
 
平均值与相应的富硒酵母组的平均值显著不同:*P<0.05;
平均值与相应的对照组的平均值显著不同:?P<0.05;?基于总重量发生数据的计算
与化学诱导的结肠肿瘤结果类似,当具有肠道肿瘤发展遗传缺陷的小鼠被喂食富硒花椰菜后,肠道的肿瘤数也显著减少。这些结果与以前的数据一致表明,富硒花椰菜对化学和遗传诱导的肠道肿瘤都有效。来自另一种自发性肠道肿瘤的小鼠的实验       数据与这些结果一致,实验中硒的缺乏导致参与DNA损伤的基因被激活。
 

营养健康所需的硒水平
中国的实验结果频繁被用来确定保持人体营养健康时所需硒的有效以及安全浓度。值得庆幸的是有一个像中国这样的国家,其区域内硒从缺乏到致毒水平都有分布,这使得收集关于人类受试者中各种水平硒的代谢和作用的关键信息变得很方便。每日硒摄取量和全血、血浆、母乳和24小时尿液中硒含量之间表现显著的相关性。指甲的形态学变化用作硒中毒的临床诊断的主要标准。指甲变化和毛发脱落是硒摄入过量的主要迹象。当摄入过量硒时,会导致指甲变脆,容易破裂。中国受试者中收集到的数据总结在表3中。
 
表三.不同水平的饮食硒摄入对健康的影响(中国)
 
 
 
AEL: 不良效果等级;LOAEL: 低程度不良效果;NOAEL:无不良效果。
 

硒摄入量接近5mg Se / d会导致硒中毒,其特征表现在毛发和指甲损失。已经有实验证明,受试者在摄食高纤维食物时能够承受这种高水平的硒。低副作用的饮食硒水平为1540-1600 ug Se/ d。然而,当摄入900ug Se/ d时,某些个体中也会产生一些副作用。因此硒最大安全饮食摄入量约为800ug Se/ d,但是存在一些个体,600ug Se/ d的量便是其最大安全摄入量。为了提高安全系数,建议最大安全饮食硒摄入量为400 ug Se/ d。同时建议将约40 ug Se/ d的水平作为最低营养要求,而摄取量低于11ug Se / d将肯定导致硒缺乏问题。硒在人体中的缺乏导致称为克山病的心脏和肌肉病症,并且硒的缺乏被认为是导致卡什贝克病的关节病症的因素之一。
 

结论与未来研究
每天100 – 200 微克剂量的硒可抑制人类受试者遗传损伤和癌症发展。每天约400 ug硒被认为是安全上限。推荐的每日限量为55 ug Se/天,不分男女(食品和营养委员会,医学研究所,2000);粮农组织/世卫组织分别推荐女性26 ug/天、男性34 ug/天(食品和农业组织/世界卫生组织,2002)。显然,抑制基因损伤和预防癌症需要的剂量大于推荐的每日限量或粮农组织/ WHO水平。尽管需要关注较高饮食水平硒的毒性,人类受试者摄入高达600 ug/天的硒仍没有出现不良的临床症状。我们也了解到有人在硒中毒症状出现前每天摄食1 mg硒(亚硒酸钠)持续了2年,当硒摄入停止后中毒症状消失。因此,硒元素看起来不像通常认为的有毒。
 

动物和人类研究表明,每天摄食100-200 ug的额外硒对最大限度地减少癌症很有必要。因为高水平甲基化的硒对于最大程度减少乳腺癌发病率是很有必要的,这种硒的甲基化形式仅当进行高水平硒摄食的情况下才会存在。在大多数人体试验中,每天补充50 ug硒的受试者癌症发病率并没有每天补充200 ug硒时下降的多。因此可以得出结论,硒每日的需求量至少要达到推荐的每日限额的四倍以上,才能最大限度的发挥抗癌作用。然而,由于实验中只使用过每天50- 200 ug饮食硒,因此无法确定哪个级别的硒摄入将给予最大的保护。例如,不知道每天>200 ug的硒膳食补充水平是否会对癌症预防提供额外的保护。
 

在乳腺肿瘤模型中有证据表明,甲基硒醇是硒抗肿瘤形成的活性形式。在其他肿瘤模型,如结肠中,仍有待确定。甲基硒醇能有效的降低乳腺肿瘤的形成,而其他形式的硒却没有这种功能的原因仍未清楚。因此,今后的研究应集中在甲基硒醇减少乳腺肿瘤的机制上,这能给我们提供为什么其他形式的硒不能发挥作用的信息。因为甲基硒醇不稳定,该化合物前体的应用似乎前景光明。甲基硒代半胱氨酸(semcys)是富硒植物中发现的转换成甲基硒醇最有效的硒化合物。据推测,这种硒化合物能更有效地减少乳腺肿瘤是因为它可以直接转化为甲基硒醇,而富硒植物中的其他硒化合物必须通过一些代谢步骤转换为这种甲基化形式。与乳腺肿瘤中相反,初步结果表明,semcys可能不是最有效的抗结肠肿瘤的硒化合物,这表明另一种硒化合物(或硒化合物组)对结肠组织肿瘤是最有效的(PD whanger,未发表的结果)。
 

硒如何减少肿瘤的形成有几种机制假说。最有可能的几种是,硒诱导细胞凋亡、促进DAN修复、作为抗血管生成剂或直接通过硒蛋白作用。由于这4种可能性都有数据支持,因此硒可能并不是通过单一机制而是通过多种机制降低肿瘤的发生。未来的研究应集中在这些机制中哪些是最重要的以及如何提高甲基硒醇或其他硒化合物对结肠肿瘤的有效性。例如,分子生物学家们可以利用基因工程提高semcys或其他有效硒化合物在植物中的含量,如大蒜、西兰花和洋葱,以最大化富硒植物的效果。有证据表明,纯化合物可能会因在植物中的存在形式不同而给出不一致的结果。例如,硫代蛋氨酸减少结肠肿瘤不是非常有效,但富硒小麦,其中硒的主要形式是hair and nail losses,减少该组织肿瘤非常有效(芬利&戴维斯,2001)。在富硒西兰花中也发现了类似的结果,其中硒的主要形式是Semcys。富硒西兰花减少结肠肿瘤非常有效,但纯semcys似乎不是有效的。对此一种可能性是,硒化合物与植物中的其他组分产生了比单一化合物更有效的结果。这种可能性似乎前景光明。
 

富硒酵母是商业上最常用的硒源,也是人类试验中使用最多的硒源。富硒酵母中硒的主要形式是Semet,但富集植物如大蒜、西兰花中的主要形式为semcys。富硒大蒜被证明在减少大鼠乳腺肿瘤方面的效果是富集酵母的两倍。然而,目前还不知道提供两倍的富硒酵母是否能给予同富硒大蒜一样的好处。因此,除了富硒酵母,富硒食品植物,如大蒜和西兰花也会是一种向一般人群补充硒的有效且安全的方法。未来的研究应包括使用富硒蔬菜,如西兰花或大蒜,和富硒酵母的组合,以确定是否在减少肿瘤方面有协同作用。然而,不管硒的来源如何,人体受试者额外的硒摄入量将减少癌症的发病率是显而易见的。据估计,人类三分之一的癌症与环境有关。本报告的结果表明,通过增加人体受试者的硒摄入量有可能平均减少50%的癌症。如果每年造成50000美国人死亡的结肠直肠癌,41800人死亡的前列腺癌,以及女性43300人死亡的乳腺癌,可以通过硒降低一半,这将是对人类健康的一个非常重要的贡献。
 

本文由福山生物团队翻译自外文文献,直接转载请注明来源。
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