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原花青素防癌抗癌作用研究进展

发表于:2018-12-15   作者:杜晓芬 谢笔均   来源:《天然产物研究与开发》   点击量:

恶性肿瘤是危害人类生命和健康的一种严重疾病, 其防治已是世界性的保健与医学问题。其中癌症的化学预防作为解决癌症问题的最佳花费———效益比的方法越来越受到人们的重视。癌症的化学预防是指用化学药物干预或阻断癌变的过程, 使肿瘤分化逆转, 从而达到预防癌症的目的, 包括Ⅰ级预防和Ⅱ级预防。努力集中于改变高危行为, 消除或减少致癌因素, 同时发展可降低或改变癌发生的化学预防药物具有重要的现实意义。目前大约有2000 多种天然和合成的化学物质在特定临床前研究中表现出化学预防作用。
 
原花青素(proanthocyanidins , PC)是由不同数量的儿茶素或表儿茶素缩合而成的一大类酚类化合物, 广泛分布于植物界, 许多食品(各种水果, 豆类,巧克力等)和饮料(水果汁, 葡萄酒, 啤酒, 茶等)中都含有丰富的原花青素 。原花青素的发现其历史可以追溯到1534 年, 当时法国探险家Jacques Cartier 领导了一支探险队, 对北美洲加拿大境内的圣特罗伦萨河流进行考察。Cartier 和他的考察队员, 在冰天雪地里行走, 只能以咸肉和饼干为生。不久队员开始出现坏血病症状———种维生素C 严重缺乏症。而在当时, 这种坏血病还不被人所知。幸运的是Cartier 和他幸存的队友遇见一个美洲土著人, 告诉他们用松树皮和松叶当茶喝可以医治此病, 这样他们就活下来。400 多年以后, 法国波尔多大学的Jacques Masquelier 教授阅读Cartier 撰写的关于探险的详细记录。怀着对Cartier经历的极大兴趣,他相信这种松树皮一定含有一些维生素C , 并且肯定为生物类黄酮(bioflavonoids)。经过不懈的努力,1951 年Masquelier 终于在法国获得了从松树皮提取OPCs 的专利技术, 并于1970 年从葡萄子中提取成功。1961 年德国的Karl等从欧洲山楂新鲜果实的乙醇提取物中首次分离到原花青素。迄今, 对原花青素的研究已经有40余年。近年来对其生理活性和药理作用作了大量的研究。原花青素有非常强大的抗氧化和清除自由基的能力, 据报道其在体内抗氧化能力是VE 的50倍,VC的20倍;具有多种药理作用, 如抗炎、抗肿瘤、抗辐射、保护心血管系统抗衰老等。由于其安全性(葡萄籽原花青素提取物GSPE :口服急性毒性LD50>5000mg/kg·bw ,急性皮肤毒性2000 mg/kg·bw , 无影响)、高效和高生物利用率等 , 使原花青素在食品、医药、化妆品等领域得到了广泛的应用。
 
据报道原花青素对皮肤癌、口腔癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌等都有一定的预防或治疗作用, 现总结如下。
 
1. 原花青素与皮肤癌
Chen 等 以ODC( 鸟氨酸脱羧酶)的消化增殖作为小鼠皮肤肿瘤发生发展的标志物, 研究了OPC 低聚原花青素)抑制m-CPBA 诱导小鼠皮肤肿瘤发展的作用。当用12 mg的OPC 预先处理小鼠皮肤, m-CPBA 诱导的表皮ODC 活性大部分受到抑制。Bomser 等 也对GSP(主要含低聚和多聚的原花青素)抑制促癌剂佛波酯)诱导的小鼠皮肤肿瘤发展的活性进行了研究, 以ODCMPO( 髓过氧化物酶)的活化作为小鼠皮肤肿瘤发展的评价指标。结果显示, 当小鼠皮肤预先分别用5  、10 、20 和30 mg GSP 处理, 30 min后再涂以TPA , 与对照组相比,ODC 活性分别降低了27% 37%、48%和70%, 呈剂量依赖关系。而当小鼠皮肤预先分别用1 、5 、10 、20 mg GSP 处理, 与对照组相比,MPO 活性抑制率分别为43%、39%、54%和73%。当小鼠皮肤先用肿瘤引发剂DMBA(二甲基苯并蒽)处理2W ,在涂以5 、10 和20 mg 的GSP , 20 min 后在分别涂以促癌剂TPA , 每周处理两次, 15 W 后, 与对照组相比, 小鼠皮肤肿瘤抑制率分别为30%、40%和60%,每组老鼠的肿瘤个数分别减少了63%,51%和94%。Mittal 等对膳食原花青素保护皮肤免招紫外线损伤的关系进行了研究。用UVB 照射SKH-1 无毛小鼠, 当喂以含0.2 和0.5%GSP 的膳食时, 与空白组相比,SKH-1 小鼠肿瘤发生率降低了20~95 %,肿瘤个数降低了46~95%, 肿瘤大小减小29 ~94%。并且当饲以含0.5%GSP 膳食时, 可使乳头状瘤向恶性肿瘤转化率降低45%, 瘤个数降低61%,大小减小75%。体内体外生物化学分析结果表明,GSP 可使UVB 诱导的脂质过氧化降低57~66%。Fe3+诱导的脂质过氧化降低41~77%, 提示GSP 可能通过抗氧化作用阻止UVB 对小鼠皮肤的损伤。Roy 等在细胞水平对原花青素可否抑制血管增生作了研究。血管增生是肿瘤生长的一个关键因素, 而血管增生需要血管内皮生长因子(VEGF)的作用, 将人HaCat 角质细胞用H2O2 和TNF-α诱导后,用ELISA 方法测定VEGF 蛋白表达量, 结果表明原花青素可抑制VEGF 的表达, 提示原花青素有抑制肿瘤生长的作用。
 
2. 原花青素与口腔癌
Bagchi M 等在烟草与肿瘤关系的研究中, 用葡萄籽提取物原花青素(GSPE)对烟草提取物(STE)诱导的人类口腔角化细胞(NHOK)的氧化抑制及细胞凋亡的保护作用进行了研究。他们在实验中采用正常人类口腔角化细胞, 研究了烟草提取物对脂质过氧化(LP)、细胞色素还原(CCR)、DNA 片段(DF)和细胞凋亡的影响, 并对不同抗氧化剂的保护作用进行了评价。从人类口腔组织分离培养细胞并用STE(0~300μg/mL)处理24 h , 用CCR 检测超氧化阴离子的生成, 用LP 和DF 为指标检测组织氧化损伤, 用流式细胞仪检测程序化细胞死亡。进而比较了75 μmol/L VC , 75 μmol/L VE , (VC +VE)和100μmol/L 葡萄籽提取物原花青素对上述损伤的保护作用。当细胞用300 μg/mL 的STE 处理后, 可观察到LP 和DF 增加了3 .5 ~ 6 倍, 应用抗氧化剂后, 保护率可达34~72%。类似结果亦可见于LP ,CCR 和DF 实验中。Bagchi 等还将200μg/mL STE 与人类口腔角化细胞共作用24 h , 用RT-PCR 检测其Bcl-2 、p53 和c-myc 基因表达。结果发现, STE 与NHOK 共作用, p53 mRNA 表达量约为正常的2 倍, 用50 μg/mL 和100 μg/mL GSPE 先于STE 作用4 h , p53 mRNA表达量显著下降。Bcl-2 mRNA 表达量显著减少, 用50μg/mL 和100μg/mL GSPE 先于STE 作用4 h ,Bcl-2 mRNA 表达量显著上升。STE 或GSPE 作用于NHOK , c-myc 基因基本不变。Ito 等 报道原花青素可诱导人口腔鳞癌细胞HSC-2及涎腺癌细胞HSG 凋亡, 其作用机制可能是通过激活caspase , 使cytokeratin 18 发生降解从而促进凋亡;同时对正常龈成纤维细胞HGF 具有保护作用。
 
3. 原花青素与乳腺癌
Ye 等 在细胞水平研究了GSP 对乳腺癌细胞MCF-7 的毒性作用。采用细胞形态学方法和MTT法。当GSP 浓度在25 μg/mL, 作用时间为24, 48, 72h 时,MCF-7 细胞生长分别被抑制了6.5%, 30%,43%。当GSP 浓度在50 μg/mL 时则抑制率为11%,35%, 47%。并且相差显微镜下可见细胞飘浮, 变圆。Singlerang 等 对GSP 抑制MDMBA(7 , 12-二甲基苯并蒽)诱导的大鼠乳腺癌的活性进行了研究, 以肝脏细胞色素p-4501A 和ZEIB 及GST 为评价指标。当饲料中含GSP 0.1%, 0.5%和1.0%时, 灌DMBA一周后, 发现GSP 对DMBA 诱导的大鼠乳腺癌抑制作用不明显。Yamagishi 等对可可脂原花青素(CLPr)抑制PhIP诱导的大鼠乳腺癌的活性进行了研究, 当膳食中含0.25%CLPr 时, 与对照组相比乳腺癌的发生率, 个数, 大小没有统计学意义。
 
4. 原花青素与肝癌
Joshi 等 对GSP 对正常肝细胞Chang 肝细胞的化学保护作用进行了研究。用化疗药物Idarubicin和4-HC 刺激Chang 肝细胞, 当GSP 为25 μg/mL时,MTT 法显示GSP 降低了Idarubicin 和4 —HC 对Chang 肝细胞的生长抑制作用, 流式细胞术显示GSP能减少其凋亡作用。Western blotting 方法显示Bcl-2蛋白表达上调, 但RT-PCR 显示p53 和c-myc 蛋白表达下调。Douer 等用单细胞凝胶电泳的方法, 将从树皮中提取的儿茶素, 酸单宁(ham和两组原花青素组分对正常肝细胞Hep G2 的毒性作用和化学保护作用的研究表明, 当浓度高至166μg/mL 时, 儿茶素和低分子量原花青素组分只有轻微的细胞毒性而酸单宁和高分子量组原花青素毒性作用是前者的两倍。且毒性作用呈剂量效应关系。当Hep G2 细胞先用2 ~ 166μg/mL 的儿茶素, 酸单宁或原花青素培养24 h , 再加以苯并芘(B(a)P), 结果使DNA 破坏减少, 除酸单宁外, 都呈剂量效应关系, 并且原花青素的保护作用最强。对其保护机制的研究说明是GST 的表达增强而起到保护作用。
 
5. 原花青素与肺癌
Ye 等采用细胞形态学方法和MTT 法研究了GSP 对肺癌细胞A-427 毒性作用。当GSP 为25 μg/mL 培养24 、48 、72 h , A-427 细胞生长分别抑制了2%、20%、37%, 当GSP 50μg/mL 培养24、8  、72h , 分别抑制了14%、32%和48%。且相差显微镜下可见细胞漂浮,变圆。Yamagishi 等对可可脂原花青素(CLPr)对大鼠多脏器癌症模型的肺癌的化学预防作用进行了研究。大鼠用药4W后, 第6W 喂以0.025%和0.25%的CLPr 至36W。喂以0.25%CLPr 组存活率明显高于模型组, 且肺癌发生率和大小明显减少。
 
6. 原花青素与其它癌症
Yamagishi 等发现CLPr 对PhIP 诱导的大鼠胰腺癌的活性有明显的抑制作用。Ye 等在细胞水平上研究了GSPE 对人胃癌细胞CRL1739 和髓白血病细胞K562 的毒性作用。相差显微镜下可见GSPE 对人胃癌细胞CRL1739 形态改变明显, 细胞漂浮变圆。但对髓白血病细胞K562 作用不明显。当加以25 mg/L GSPE ,分别培养24 ,48 ,72 h 时,CRL1739 细胞生长抑制率分别为2%和18%和34%,当GSPE 浓度为50 mg/L 时, 抑制率分别为5%、22%和41%。两种浓度下对K562 细胞抑制作用不明显。而吴春等 在体外模拟胃液的条件下, 原花青素能有效地阻断亚硝胺的合成及清除亚硝酸盐, 最大阻断率为91.2%, 最大清除率为88.3%, 说明原花青素对胃癌有化学预防作用。Singletary 等对GSP 对氧化偶氮甲烷诱导的大鼠结肠癌的作用进了研究。当喂0.1~1.0%的GSP 时, 结肠癌降低了72-88%, 且ODC 活性降低了20~56%。此外, 凌智群等综述了PC 对人前列腺癌DU145 细胞的作用。当用PC(10~100 g/L)处理的细胞与溶媒组比较,DU145 细胞的生长明显受到抑制, 呈现出剂量和时间依赖性。并且DU145 能以剂量依赖性的方式诱导G1 期的细胞静止。在其他的人体前列腺癌细胞中, 也可观察到原花青素抑制癌细胞生长及诱导细胞凋亡的作用。这些研究结果说明PC 有很强的抗前列腺癌发生的作用, 这可能与其调节细胞周期、抑制细胞生长及诱导凋亡作用有关。

本文来源于《天然产物研究与开发》2005年06期,如有侵权,请联系我们删除

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