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Nrf2及其药理性活化剂在糖尿病心血管并发症中的作用

发表于:2019-02-14   作者:侯霁芯, 阚竞宇,   来源:现代生物医学进展   点击量:

摘要:糖尿病(DM)导致的心脑血管并发症是危害人类健康的重大疾病。氧化应激被认为是DM相关心血管并发症发生、发展的重 要机制,但通过补充外源性抗氧化剂并未能使心血管疾病患者远期获益。核因子E2相关因子2 (Nrf3可增加内源性抗氧化酶的 活性从而提高机体的抗氧化应激能力,可能是治疗糖尿病心血管并发症的_个重要靶点,提示靶向Nrf2药物的开发可能获得防 治糖尿病相关血管并发症的新_代药物。本文就Nrf2在糖尿病相关心血管并发症发生、发展中的作用及其药理性活化剂对糖尿病(DM)相关心血管病变的治疗作用进行综述。
 
关键词:核因子E2相关因子2;糖尿病;氧化应激;心血管并发症
 
Nrf2 and Its Pharmacological Activators in Diabetes-related Cardiovascular Complication
 
ABSTRACT:Cardiovascular and cerebrovascular complications caused by diabetes is a major disease that endangers human health. Oxidative stress is thought to be an important mechanism for the occurrence and development of diabetes related cardiovascular complications. Supplementation of exogenous antioxidants does not benefit patients with cardiovascular disease. Nuclear factor E2 related factor 2 (Nrf2) could increase the activities of endogenous antioxidant enzymes thus enhance the antioxidant capacity of the body, which may be an important target for the treatment of diabetic cardiovascular complications. The present study suggests that the development of targeted Nrf2 drugs may lead to a new generation of drugs for the prevention and treatment of diabetic vascular complications. This article reviews the role of Nrf2 in the occurrence and development of cardiovascular complications associated with diabetes mellitus and the effects of pharmacological activators on the treatment of diabetic cardiovascular disease.
 
Key words: Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2; Diabetes; Oxidative stress; Cardiovascular complication

 
前言
糖尿病(Diabetes, DM)相关的心血管并发症是致残、致死的重要原因。流行病学数据表明,至少70%的患者最终死于DM相关的心血管并发症[1]。但在2015年以前,多项大型的临床研究(UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT、SAVOR 等均未能证实严格控制血糖能有效减少DM患者相关的心脑血管并发症的发生,改善预后[23]。因此,在继罗格列酮后,FDA和欧洲药品局均提出新规定,要求所有的DM新药需提供心血管预后评估试验的结果。2015年公布的EMPA-REG OUTCOME研究显示新型降糖药物钠-葡萄糖同向转运体2 (Sodium-depen?dent Glucose Transporters 2, SGLT-2) 抑制剂(SGLT2 inhibitor, SGLT2i)恩格列净可以显著减少不良心血管事件的发生,从而首次证实了降糖药物可以降低心血管风险[4,]。但该项研究仍存在一些难以解释的结果:(1) SGLT2i可降低血压但不降低卒中风险,血压的降低可减少卒中的发生是目前较为公认的结果[6]; (2 SGLT2i不能降低非致死性心梗的发生[4]。此外,SGLT2i的长期效应尚不明确,尚需时间检验,目前临床应用价格昂贵,难以推广。因此,继续寻找能降低DM相关心血管并发症的发生,改善患者预后的药物有重要的现实意义。
 
1、 DM相关心血管并发症的发病机制
目前研究证实,在高糖或DM病理状态下烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶活性增强,导致活性氧簇(Reactive oxygen species, ROS)生成增加,通过内质网应激、损伤线粒体、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS激活、钙稳态失衡、胰岛素抵 抗等机制导致ROS进一步生成增多,损伤细胞、导致细胞凋亡增加[7,8]。此外,ROS与血液循环中NO结合,不但可以极快的速度猝灭具有心血管保护作用的NO,还生成具有极强氧化能力的活性氮基团(Reactive nitrogen species, RNS),对组织器官造成更大的损害,导致DM相关心脑血管并发症的发生与发展[9]。总的来说,目前的研究提示氧化应激为DM相关心脑血管并 发症发生、发展的重要机制,但针对这一机制对DM患者补充外源性的抗氧化剂如维生素C和维生素E等却不能获得改善预后的结果[10,11]。因此,近年的研究聚焦至如何调控机体内源性抗氧化应激酶系上,并发现一些靶点如腺苷酸活化蛋白激酶 (Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK),解偶联蛋白 2(Ucoupling protein 2, UCP2),核因子 E2 相关因子 2(Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2, Nrf2)等均可以调节内源性抗氧化应激酶系的表达和活性,从而增强机体抗氧化应激的能力[12-14]。其中Nrf2被认为是内源性抗氧化反应的主要调节器,可促进内源性抗氧化物酶的表达和转录,从而提高机体抗氧化应激能力。
 
2、关于Nrf2
氧化应激在构成动物生命形式的细胞中是恒定的存在,因此不可避免地在许多疾病的发病机制中起着重要的作用。作为依靠氧气维持生命的生物体,人类必须不断暴露于破坏性的氧化剂中。但正常情况下,机体可自适应激活抗氧化系统清除过 量的活性氧,细胞中含有许多基因编码多种蛋白拮抗ROS, RNS及亲电试剂介导的损伤。这些保护性基因的转录调控部分受抗氧化反应元件(Antioxidant response element, ARE或亲电子反应元件(Electrophile response element, EpRE的调控。在ARE或EpRE介导的基础和诱导表达的超过200个基因中,Nrf2起着重要的作用[15]。这些基因大体可分为2种类别,包括抗氧化基因和II相解毒酶。这些抗氧化成分包括血红素加氧酶 -1 (Heme oxygenase-1, HO-1)、硫氧还蛋白还原酶(Thioredoxin reductase, TrxR、谷耽甘肽-S-转移酶(Glutathione-S-trans- ferase, GST),和NAD (P H:醌氧化还原酶(NQO) - 1,抗氧化物 酶如超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)、过氧化氢酶 (Catalase, CAT)和非酶清除剂,如谷胱甘肽(Glutathione, GSH)。正常情况细胞内的Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1 (Kelch-like ECH-associatedprotein 1, Keap1)结合在胞浆中,蛋白激酶C可磷酸化Nrf2第40位的丝氨酸,使Nrf2从 Nrf2-Keap1复合物中解离并转位至细胞核中,在核内与Maf形 成异源二聚体后激活ARE诱导下游靶基因的表达发挥抗氧化应激的作用[16]。上述即为Nrf2的经典调控机制。Nrf2还存在独立于Keap1的调控机制:砷可通过非Keap1依赖方式激活Nrf2通路[17];此外,Nrf2是蛋白激酶PKR样内质网激酶 (PKR-like endoplasmic reticular kinase, PERK)的直接磷酸化底物,被PERK磷酸化的Nrf2以PERK依赖的方式从细胞浆向核转位,且上述过程不依赖活性氧聚集和eIF2a的磷酸化[18]。
 
3、Nrf2与DM相关心血管并发症
DM的心血管并发症包括大血管病变(主要包括脑血管病 变、冠心病和外周血管病等,微血管病变(主要包括肾脏病变、视网膜病变和神经病变等}和心肌病变。高糖或DM病理状态下可导致ROS水平的升高,而升高的ROS可通过经典通路激活Nrf2;另外,目前已证实高糖或DM病理状态下也可通过内质网应激(Endoplasmic reticulum sress, ERS)途径[19],也就是非 ROS依赖的方式激活Nrf2通路。
 
在DM前期及DM患者的外周血单核细胞中,Nrf2的水 平均显著下降。总抗氧化状态(Total antioxidant status,TAS)、GSH和谷氨酸半胱氨酸连接酶活性在DM患者中显著下降,丙二醛(Malondialdehyde, MDA)水平显著上升。提示低水平的 Nrf2介导了DM患者体内的氧化还原状态失衡,致氧化应激水平升高[20]。另有研究表明,与非DM患者比较,DM患者全血 中HO-1和Nrf2的mRNA表达显著下降,MDA的水平显著上升,线性回归分析结果显示,HO-1与Nrf2有显著的正相关[21]。
 
高糖环境下(20 mM, 6 h;40 mM, 18 h)心肌细胞的Nrf2 mRNA显著增加,ROS的水平上升伴随着细胞凋亡的增加,与 野生型(Wild type, WT)小鼠对比 Nrf2 敲除(Nrf2 knock out, Nrf2-/-)小鼠的ROS水平和细胞凋亡更为明显网。在一次性注射链脲佐菌素(Streptozocin, STZ)制作的DM小鼠模型中,Nrf2下游基因NQO1和HO-1的mRNA表达显著上升[23]。以过氧化氢处理HL-1心肌细胞可导致胰岛素抵抗,而Akt的抑制剂 LY294002则进一步加剧心肌细胞的胰岛素抵抗,过表达Nrf2 能显著抑制心肌细胞的氧化应激损伤和减轻胰岛素抵抗,在DM晚期小鼠和DM患者心肌组织中Nrf2的表达显著下降。有意思的是,在早期的DM心脏中Nrf2的表达是上调的,与高糖处理的心肌细胞表现一致,因此被认为可能是一种代偿反应[24]。
 
在微血管方面,研究发Nrf2在人和小鼠的视网膜细胞中均有表达,与WTDM小鼠比较,Nrf2 -/-的DM小鼠模型中视网膜血管渗透显著增加,ROS水平显著增加,GSH显著减少,早发血-视网膜屏障功能障碍,视觉功能障碍加重,提示 Nrf2的缺失加重了 DM视网膜病变[25]。糖尿病肾病(Diabetic nephropathy, DN患者肾小球球部Nrf2表达上调,可能与高糖所致的氧化应激水平升高有关。Nrf2 -/-鼠肾组织的氧化应激和肾脏受损程度显著高于WT鼠。高糖可致人肾脏系膜细胞( HRMCs)的ROS产生增加,激活Nrf2及其下游基因的表达(可能是通过抑制TGF-P1和减少细胞外基质),提示高糖所致的球部氧化应激损伤反馈性激活了Nrf2通路[26]。
 
近年的研究表明ERS在高糖或DM的发生发展中也起重要的作用,并且Nrf2在ERS中亦扮演重要的角色[27]。HO-1是 Nrf2的下游靶基因,在高糖培养的血管内皮细胞中,内质网应激的相关蛋白BIP,CHOP, ATF4的表达和ROS的水平显著升高,细胞凋亡增加,而HO-1的诱导剂和内质网应激的抑制剂均可显著抑制高糖介导的ROS和ERS,减少细胞的凋亡[28]。
 
上述研究表明,氧化应激与ERS在DM相关心血管并发症的发生与发展中均发挥重要的作用,且两者相互促进。氧化应激可诱导ERS, ERS可介导氧化应激,均可激活Nrf2通路,启动机体的适应性保护反应。但随着DM的进程,Nrf2的活性下降,无法应对失衡的氧化还原稳态可能是DM及相关心血管并发症难以控制的重要因素。因此,针对Nrf2如何制定治疗干预策略是防治DM相关心血管并发症的关键[15]。
 
4 Nrf2药理性活化剂与DM心血管并发症
4.1实验研究
丹参酣酸A(Salvianolic acid A, SAA)可显著增加DM小鼠乙酰胆碱和硝普钠诱导的大血管舒张反应。虽然其可显著减轻DM小鼠肾脏的的氧化应激但对肾脏的保护作用却有限,通过联合二甲双胍则可以对肾脏起到显著的保护作用。SAA对氧化应激及大血管的保护作用与其激活Nrf2通路上调HO-1、 NQO1和GPx-1有关,联合二甲双胍对肾脏的保护作用可能还与二甲双胍介导的AMPK途径激活有关[29]。白藜芦醇也是 Nrf2的药理性活化剂,其对心血管的保护作用已被众多的研究证实,不但具有较强的抗氧化作用,还同时具有调节糖脂代谢的作用个,其机制可能与其激活AMPK,促进Glut-4的转位和葡萄糖的摄取等有关[30]。同为葡萄与蓝莓中活性成分的紫檀芪 (Pterostilbene,PTS被证实是比白藜芦醇专属性更强的Nrf2 的活化剂,可显著改善STZ诱导的DM小鼠的糖脂代谢,抑制ox-LDL诱导的血管内皮细胞凋亡[31]。
 
我们的前期研究表明,TRPA1的激动剂桂皮醛可促进 Nrf2的表达和转位,上调HO-1、NQO1和GPx-1的表达,防止高糖介导的血管内皮细胞损害[32]。另有研究发现,CA可改善 DM相关的糖代谢紊乱并显著减轻肾小球球部病变,而该作用在Nrf2敲除后消失,进一步表明了 CA的作用对Nrf2的依赖性[33]。莱菔硫烷(Sulforaphane, SFN)通过增加Nrf2的表达及其下游靶基因的活性可防止氧化应激损伤,也被认为是一种专属 性的Nrf2活化剂[33]。高脂饮食+STZ诱导的C57BL/6J小鼠DM模型中,经4月SFN干预可显著改善小鼠的胸主动脉重 构、纤维化、炎症、细胞的增殖、凋亡及氧化应激水平[34]。SFN (0.5?mg/kg/day连续3月在低剂量STZ诱导的FVB小鼠1型DM模型中获得类似的结果[35]。在高脂+STZ诱导的小鼠DM 模型中,结合Nrf敲除及金属硫蛋白敲除的小鼠模型,证实SFN 以Nrf2依赖及部分依赖于金属硫蛋白的方式防止DM介导的 心肌氧化应激、炎症的损伤,防止心肌纤维化及心脏的重构[36]。
 
红曲霉素(Monascin, MS)和红曲****素(Ankaflavin, AK)为天然色素-红曲****色素中的两种主要成分,均为Nrf2的活化 剂。AK和MS均具有抗炎、抗动脉粥样硬化及降低血脂的活性 成分,同时也是PPARy的激动剂,可改善胰岛素抵抗。在甲基乙二醛(methylglyoxal, MG)诱导的大鼠DM模型中AK虽不能影响肝脏Nrf2 mRNA的表达,但可显著增加Nrf2的磷酸化水平(serine 40)从而增加肝脏HO-1和GCL的转录活性[37,38]。 MS可通过激活Nrf2对AGEs处理的THP-1及该模型具有抗炎、抗氧化的作用[38]。
 
组蛋白脱乙酰基(Histone deacetylase, HDAC)抑制剂在DM相关的并发症中体现出良好的治疗前景,HDAC抑制剂同时也可改善Nrf2的功能[39]。在STZ诱导的小鼠DM模型中,丁酸钠(Sodium butyrate, NaB)可显著减轻DM小鼠的肾脏损伤,包括减轻肾脏炎症,细胞凋亡,肾脏结构的损害及蛋白尿的排 泄。NaB可抑制HDAC的活性,上调Nrf2、HO-1、NQO-1的表达,提示NaB作为HDAC的抑制剂可活化Nrf2通路从而防止减轻DM对肾脏的损害[39]。
 
4.2临床研究
我国的一项临床研究表明,糖尿病患者给予500mg/day,连续给予15-30天,可显著减少DM患者血浆中MDA的水平,上调Nrf2系统及其相关的蛋白如NQO1,抑制炎症信号通路,从而减轻DM患者的蛋白尿的排泄[40]。但墨西哥的一项初步临床研究则显示,饮食中添加320 mg/day姜****素,连续观察 8周,虽有增加DM患者抗氧化能力的效果,但并未观察到可 减轻患者蛋白尿的排泄[41]。甲基巴多索隆(Bardoxolone Methyl, BM是一种IKK抑制剂,具有强的促凋亡和抗炎活性。同时还是有效的Nrf2激活剂和NF-kB抑制剂。在2型糖尿病合并慢性肾脏病4期的患者中,BM并未降低心血管原因所致ESRD 或死亡的风险[42]。
 
5小结
综上,Nrf2是目前发现的体内最重要的抗氧化应激通路,在高糖和DM病理状态下,氧化应激和内质网应激均可激活 Nrf2,启动机体的自身防御反应。但随着DM病程的进展,Nrf2 的表达和功能下降,体内的氧化还原稳态完全失衡。这也解释了为何UKPDS研究的10年长期随访发现,病程较短的DM 患者在早期积极控制血糖有利于改善远期的心血管预后[3]。但实际上众多的DM患者在确诊后均已存在临床或亚临床的心血管病变,此时,严格的血糖控制患者难以获益。
 
近年的研究发现靶向Nrf2的药物和天然活性成分在细胞及动物实验中均取得了较好的效果,但无论是基础还是临床研究仍存在不一致的结果,有些研究认为,Nrf2可加剧DM的胰岛素抵抗[4344]。在临床研究中,姜****素的临床研究结论的差异可 能与试验设计、样本量和不同人种有关。然而,我们同时也必须 清醒地认识到,通过激活Nrf2增加抗氧化酶的水平仍然可能不足以完全防止晚期DM相关心血管事件的发生与发展。在目前的基础上继续深入对Nrf2的研究,阐明DM及相关血管并发症发生、发展的机制,制定综合干预,尤其是早期干预策略可能是未来发展的方向。
 
原文:侯霁芯, 阚竞宇, 王丹,等. Nrf2及其药理性活化剂在糖尿病心血管并发症中的作用[J]. 现代生物医学进展, 2018(2).

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