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Nrf2及其抗氧化损伤通路在帕金森病中的作用

发表于:2019-02-14   作者:陈琦, 李绍旦等   来源:中华中医药学刊   点击量:

摘要:帕金森病(Parkinsons disease,PD)是临床常见的神经退行性病变,病因与年龄、环境和遗传等多方面因素密切相关。研究表明,PD多巴胺能神经元变性坏死与氧化应激条件下活性氧基团(reactive oxygen species, ROS)生成增多有关,然而,Nrf2可调节细胞保护蛋白从而减少ROS生成,并通过其介导的抗氧化损伤通路,调控其上游和下游基因蛋白,参与抗氧化应激反应的修复过程。从Nrf2及其抗氧化损伤通路与PD相互作用和关系作一综述,寻找其在抗氧化应激方面的优势,为进一步探究PD的作用机制和治疗方法提高可靠的依据。
 
关键词:Nrf2;抗氧化损伤通路;帕金森病
 
The Role of Nrf2 and Its Associated Antioxidant Injury Pathways in Parkinsons Disease

Abstract: Parkinson's disease(PD) common neurodegenerative disorder, and the etiology is closely related to age, environmental and genetic factors. It has been demonstrated that the dopaminergic neuron degeneration necrosis in PD is associated with increased reactive oxygen species(ROS)generation under the condition of oxidative stress. Recent studies have shown that Nrf2 can reduce ROS generation by adjusting the cell protective proteins, as well as participate in the restoration of oxidation stress reaction through its anti-oxidative damage mediated path way and regulating its up? stream and down stream genes. This review summarizes the interplay and relationship between PD and Nrf2 , especially the associated antioxidant injury path ways of Nrf2, highlights the advantages of Nrf2 in anti-oxidative stress, in order to pro?vide reliable basis for the functional mechanism and treatment of PD.
 
Keywords: Nrf2;Antioxidant injury path ways; Parkinsons disease

 
帕金森病(PD)是老年人常见的神经退行性疾病,其发病受年龄、环境和遗传等复杂因素及其相互作用影响。主要病理表现为中脑黑质致密部的多巴胺神经元变性、缺失,以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势异常为主要特征。当前运用较广泛的多巴胺(DA)替代疗法,缓解了黑质纹状体多巴胺能变性造成的运动机能改变[1],这种形式的治疗只能在3~5年内为病人减轻症状,难以停止或改变疾病进展。随着时间的推移,容易伴随各种运动并发症,而这些现象与多巴胺缺乏没有直接关系,反映更多的是全身神经系统的紊乱,伴随中枢和周围神经变性的增加。多年的临床和动物实验研究证实[2-4],中医药在PD治疗上具有一定优势,疗效是值得肯定的,但是其作用机理尚未明确。因此,进一步探究中医药治疗PD的发病机制,寻找新的治疗靶点是十分必要的。
 
近年来研究表明,氧化应激在PD的发病中起重要作用,越来越受到广泛关注。氧化应激导致机体内抗氧化状态失衡,产生大量的ROS,触发细胞损伤凋亡,引起脑内多巴胺神经元变性死亡。尽管其发病机制目前尚未明确,缺乏彻底有效的预防或治疗方法,但PD神经变性过程的修复仍是研究的重点。研究证实,核因子E2相关因子2(Nu?clear factor erythroid 2-related factor2,Nrf2)具有明确的细胞保护作用,涉及炎症和氧化应激[5],可成为PD的潜在治疗靶点,通过调控其介导的抗氧化损伤通路,能明显减轻PD相关致病因素(MPTP、鱼藤酮和体内外过氧化氢等)诱发有毒神经元的影响,是评估氧化应激调节疗效有价值的治疗思路。本文旨在梳理Nrf2及其抗氧化损伤通路与PD的相互关系,为探析中医药治疗PD可能的作用机制提供可靠的理论基础。
 
1 ROS与PD的关系
众所周知,大脑对氧化应激特别敏感,ROS广泛存在于中枢神经系统内。中枢神经系统富含多不饱和脂肪酸,使其容易受到脂质过氧化作用;病理条件下,氧化应激导致中枢神经系统ROS水平大幅度增加,细胞抗氧化能力有限,致使神经细胞产生氧化损伤。氧化损伤是多种神经退行性疾病的共同特点,氧化应激导致ROS生成增加可能是PD多巴胺能神经元变性坏死的关键机制[6]。
 
ROS是细胞氧代谢的产物,具备不同的生理功能,在宿主防御、细胞信号、基因表达调控和细胞分化方面发挥着重要作用。正常情况下,谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和抗氧化蛋白等内源性抗氧化酶能减轻过氧化氢毒性,将过氧化氢转换为水和氧气。过氧化氢本身不是一个自由基,但它很容易通过生物膜,在氧化应激条件下,ROS合成酶系统促使氧自由基变成过氧化氢,对细胞造成严重的氧化损伤[7]。谷胱甘肽能直接中和ROS或间接通过GSH过氧化物酶起作用,是缓解ROS毒性的另一个重要机制,虽然无法直接消除自由基,但可将有毒血红素转换成抗氧化剂而保护细胞不受氧化应激损伤[8]。线粒体DNA(mtDNA)非常容易受到ROS破坏而引发氧化损伤,而且mtDNA修复机制有限,mtDNA突变的积累,最终导致线粒体功能下降,伴随ROS生成的增多[9]。
 
朱青[10]等实验发现PD猴模型MDA水平随病程推移逐渐上升,GSH水平在亚临床期即有显著下降,而GSH还原酶(GSH-PX)活性在亚临床期有所增高,随着症状出现并逐渐加重,GSH-PX活性开始回落,SOD活性则随症状加重逐渐增强,但幅度较平缓,认为可能由于调控SOD的基因表达增强所致,而其幅度较平缓可能与大量增多的自由基(如H2O2)对其灭活有一定关系。许继平等[11]实验也证明PD患者抗氧化酶活性降低,过氧化脂质代谢增强。
 
以上证据说明,中和ROS毒性作用的替代策略以及恢复神经退行性变细胞氧化还原平衡在PD治疗中的必要性。通过保持氧化还原平衡,细胞可以得到内源性抗氧化酶更多的保护,同时这些细胞保护蛋白的转录受Nrf2调节,在细胞的氧化还原调节中起着重要作用[12]。这些自由基清除酶构成了一个强大的抗氧化防御机制,越来越多的被报道在研究Nrf2激活作用的动物模型实验报告中,其中的一些化合物已经进入了临床试验或已经在市场上。
 
2 Nrf2和PD的关系
Nrf2属于碱性亮氨酸拉链(Basic-leucine-zipper, bZ-ip)家族,是体内广泛存在、作用最强的抗氧化应激调控转录因子,体内外实验研究都直接或间接报告了Nrf2对PD的神经保护作用[13],其与PD之间的相互作用受诸多因素共同影响。
 
2.1   Nrf2与PD年龄因素
业已证实,Nrf2活性随着年龄变化呈相关性降低,间接说明Nrf2与PD相关。欧洲和澳大利亚病例对照群体研究报道了单体型窗口和PD之间的关联,其中一个单体型窗口包含功能变体的启动子,并与延迟年龄有关,可降低PD的发病风险[14]。
 
2.2   Nrf2和PD遗传因素 
PD的病理生理学研究表明潜在的遗传结构可通过积累巧妙地影响疾病易感性。近年来,全基因组关联研究(GWAS)通过大型人群为基础的单核苷酸多态性(SNP)数组来研究这些影响[15]。这些研究在整个基因组的遗传变异中寻找许多疾病的关联标记,然而许多疾病有关的变异位于非编码的基因组区域,突出显示他们所包含的疾病相关研究是平等的蛋白质编码区域[16]。
 
两个PD相关的GWAS数据meta分析表明全基因组遗传标记的意义在于编码基因Nrf2(NFE2L2),但这并不能排除Nrf2基因存在与基因变异有关的可能性,特别是考虑到这种可能性涉及基因间相互作用背景和特定的环境刺激。目前,1个台湾的研究,5个独立的欧洲研究(意大利、波兰、德国、澳大利亚和瑞典)和一个大病例对照分析[17,18],已经对NFE2L2和PD的3个特定候选基因进行研究。
 
GWAS和候选基因研究并不总是考虑潜在重要的环境因素和基因型之间的相互作用,这种相互作用可能存在于特定的人群或特定的地理环境中。因此,当基因-环境相互作用被充分捕获时,NFE2L2基因数据将具有很高的临床价值。
 
2.3  Nrf2和PD环境因素 
重金属(如铁、铜、锰)杀虫剂、除草剂(如鱼藤酮和百草枯)和有机溶剂等一系列环境因素提高PD的发病风险。数据显示,在某些情况下,一定剂量的外源性药物足以使人类产生PD表型。然而,在遗传易感性背景环境的交互作用影响下,需要一个阈值才能达到疾病的表现。上述化学因素(通常称为外源性物质)影响Nrf2的稳定和受Nrf2调节的许多细胞保护酶的活性[19-22]。谷胱甘肽S转移酶(GSTs)是一组解毒酶,能够促进催化谷胱甘肽与亲电子基质结合[23]。据报道百草枯与PD风险的联系是依赖GST基因型。此外,这种联系在使用一般杀虫剂的病人中也已观察到[24-25]。一旦环境因素引起重视,SNP与疾病的许多关联只有超过阈值才有意义。
 
研究发现,Nrf2可作为许多肺部疾病的调节器,在病理生理学上与氧化应激有关联,缺乏Nrf2的动物模型更容易出现由吸烟诱导的细胞凋亡、氧化应激、炎症和肺气肿[26]。吸烟可分别通过异型生物质暴露和改变氧化还原平衡直接或间接激活Nrf2[27]。简单地说,吸烟可能会导致各种基因畸变,足以改变代谢的异型生物质的化合物,因此,进一步的研究需要调查Nrf2基因和环境之间相互作用的影响。
 
2.4  Nrf2对PD的保护作用 
Nrf2主要存在于黑质多巴胺能神经元的细胞溶质中,而在PD早期患者细胞核中存在Nrf2,提示其试图减少氧化应激[28]。而矛盾的是,PD与Nrf2激活调节的下游基因表达有关[29],这可能说明Nr2调节通路中出现了特定疾病的畸变。同时,Nrf2表达和激活在神经元和星形胶质细胞之间也观察到细胞差异[30]。相比星形胶质细胞,神经元似乎引起相对较弱的抗氧化反应,由还原型GSH水平衡量。据报道,星形胶质细胞控制高度氧化的神经元,由Nrf2调节氧化应激在动物模型中起神经保护作用[31-32]。这些研究表明,Nrf2调节抗氧化反应的特异性缺陷可能在神经退行性疾病中发挥作用,进一步研究可从特异性细胞的神经保护机制入手,减轻高度氧化的DA新陈代谢产物。
 
虽然目前的模型无法完全概括PD的发病机理和病理,存在着相当程度的局限性,但其为评估转基因和毒素诱导动物模型的病理特征提供了简化的方法。目前常见的诱发动物模型体内多巴胺能神经元变性的神经毒素包括:
 
MPTP,鱼藤酮,百草枯,6-羟基多巴(6-OHDA)。这些研究的初步报告表明,Nrf2主要起神经保护和调节神经元抗氧化损伤的作用。Nrf2敲除老鼠中神经元对过氧化氢和谷氨酸毒性的易感性由于Nrf2过度表达而缓解[33]。a-突触核蛋白-PD果蝇模型中,自主活动的下降和多巴胺能神经元变性可通过Nrf2过度表达和Keap1敲除而得到恢复[34]。此外,药物激活Nrf2产生了类似的保护效果,这些影响被证明足以防止MPTP诱导多巴胺能神经元死亡。在Nrf2激活剂作用影响的研究中,特丁基对苯二酚(tert-bu-tylhydroquinone,tBHQ)能对抗6-OHDA诱导的PD小鼠神经元损伤[35]。值得注意的是,对Nrf2的激活化合物进行预处理,可激活Nrf2而减轻毒素诱导性神经损伤。
 
3 Nrf2抗氧化损伤通路与PD
3.1Nrf2抗氧化损伤通路的基本途径
Nrf2是细胞氧化应激反应中的关键因子,对许多基因起主要调节作用,涉及抗氧化、抗炎和异型物质解毒通路[36]。正常情况下,Nrf2和细胞骨架相关蛋白Keap1以N端的Neh2区域结合成二聚体的形式存在于细胞浆中,从而使保护细胞的酶类和抗氧化物处于基础表达水平,细胞处于稳定状态。氧化应激状态下,机体受到氧自由基和内源性毒素等攻击,Nrf2与Keapl解离后转位进入细胞核,与Maf、JunD、cJun、ATF4等形成杂化二聚体,而后与抗氧化反应元件(anti oxidant re?sponse element, ARE)结合,激活下游靶基因,调节抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表达。Nrf2抗氧化损伤通路(即Nrf2/ARE通路)是机体最为重要的内源性抗氧化损伤通路之一。
 
3.2下游靶基因与PD
研究已经确定了许多由Nrf2调节的细胞保护基因[37],这些基因产生抗氧化蛋白如GSh还原酶、NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)和血红素加氧酶1(HO-1),可对抗ROS产生的毒性。NQO1是一种受Nrf2调节的抗氧化剂,是有效的代谢DA的醌类衍生物,可由DA诱发产生[38]。NQO1上调或过度表达已经被认为是对抗DA毒性的神经保护机制[39-40],许多报道称其在PD黑质致密部的星形细胞和神经元细胞中高度表达[41]。
 
HO-1是一种由Nrf2调节的强力抗氧化剂,在PD患者的血清中浓度更高,而在AD患者和正常人中没有观察到这种区别[42],进一步的研究表明,相比于正常人,已故PD患者黑质多巴胺神经元的HO-1免疫反应性没有差别。然而,不同的HO-1外源性路易小体染色模式,在PD患者的路易小体夹杂物中可以观察到[43]。这种关联在皮层路易小体也可观察到[44],证明HO-1特异性氧化应激反应存在于路易小体病理中。总的来说,这些结果提示,Nrf2及其相关的反应通路是PD的一种至关重要的细胞防御保护反应。
 
3.3上游基因蛋白与PD
DJ-1基因(PARK7)是PD的逆向遗传基因,通过稳定Nrf2而保护细胞不受氧化应激,并可防止Keap1元件泛素化[45],DJ-1蛋白质的减少与Nrf2转录激活减少有关[46]。最近,DJ-1的肽衍生物被证明可减弱神经母细胞瘤细胞系内过氧化氢、6-OHDA和DA诱导的氧化应激[47],激活Nrf2调节通路已证明能通过DJ-1短肽治疗,从而减弱诱发毒性物质的氧化应激。
 
PINK1基因(PARK6)是一种核编码的蛋白激酶结构域,将蛋白质集中转向核内部和膜间隙。PINK1与PD的基因产物(PARK2)维持线粒体膜的完整性和目标线粒体功能的失调自噬[48]。研究表明,在6-OHDA的作用下,Nrf2的转录上调了PINK1mRNA,并减少氧化应激以保护细胞[49]。激活小鼠脑神经元和星形胶质细胞中的Nrf2萝卜硫素(SFN)PINK1-KO,可恢复线粒体呼吸[50]。因此,外源性Nrf2可刺激性保护PINK-KO和PINK1-WT细胞株DA诱导的毒性。
 
4 总结与展望
大量的研究证据表明,ROS是细胞重要的免疫和调节信号,ROS生成增多是导致多巴胺能神经元变性的重要因素,因此,破坏正常氧化还原机制所导致的氧化应激与神经元变性在PD中是明确相关的。既往研究应用辅酶Q10和维生素D等非酶外源性抗氧化剂进行治疗,虽然取得了初步的疗效,但未能报告任何对治疗有显著统计学意义的结果[51]。因此,近期研究热点逐渐转向抗氧化转录因子的药理学研究,试图应用强大的内源性抗氧化酶,从而减轻氧化应激并限制神经元损伤[52]。
 
Nrf2是细胞调节抗氧化应激反应的重要转录因子,通过其介导的氧化还原途径调节抗氧化酶及基因表达,从而增加细胞对氧化应激的抗性。同时,作为多发性硬化症的一个应对策略,富马酸二甲酯的成功,更加证明了神经退行性疾病在治疗中使用外源性Nrf2激活化合物的可行性[53]。Nrf2作为氧化应激的“主要调节器”结合其已证实的神经保护作用,已成为PD发病机制调节和评估神经元细胞保护作用的重要突破口。
 
PD的发病机制是包括遗传变异和历史环境在内各项可能复杂因素相互作用的结果,到目前为止,PD的病因和发病机制还不能完全明确,导致彻底治疗PD仍未能实现,但体内外研究证实,Nrf2可以提供神经元细胞保护以对抗神经毒素的损伤,答案是肯定的。因此,我们是否可以借助基因治疗,将Nrf2基因导入PD相关的特异性细胞中,实现靶向的基因调节作用,这有待于进一步验证;同时,既往的研究证实,中医药能够延缓PD的进展,缓解患者的症状,改善生活的状态,安全无不良反应,我们是否可以通过对比中医药治疗前后PD模型动物的症状体征,检测其脑组织中Nrf2及其抗氧化损伤通路的变化,总结各个环节发挥神经保护作用的规律,进而探析其在PD治疗中的作用机制。总的来说,将Nrf2及其介导的抗氧化损伤通路作为氧化应激调节的目标进行深入研究,对于探索PD的治疗具有重要的临床价值。
 
原文:陈琦, 李绍旦, 刘毅,等. Nrf2及其抗氧化损伤通路在帕金森病中的作用[J]. 中华中医药学刊, 2017(10):2575-2579.
 
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