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最新《细胞》:华人团队联合找到抗癌新分子,有效减少化疗耐药

发表于:2019-06-10   作者:学术经纬   来源:学术经纬   点击量:

上线的一批《细胞》论文中,有一项研究让我们看到了新型疗法诞生的希望——来自杜克大学(Duke University)与麻省理工学院(MIT)的一支联合团队找到了一种新分子,它能有效减少癌细胞对化疗的耐药性,从而更好地杀死肿瘤!
 

 

▲来自杜克大学的两名华人学者联合来自MIT的团队带来了这项研究(图片来源:参考资料[1])

 

说到癌症治疗,许多读者朋友可能会第一时间想到靶向疗法和免疫疗法。诚然,这些突破性的疗法在最近几年极大改变了癌症治疗的格局,但不可否认,化疗在目前的癌症治疗中,依旧有其重要的地位。

 

通常情况下,化疗会对患者快速产生抗肿瘤效果。但不久后,癌细胞就会发生突变,对化疗药物产生耐受。

 

这背后的原因很好理解。从某种角度上讲,癌细胞就是生长失控的普通细胞。和普通细胞一样,它们想要进行细胞分裂,就必须先对自身的DNA进行复制。

 

化疗药物针对的就是这一点。科学家们推论说,快速增殖的癌细胞在复制DNA时,一旦检查到损伤,就会停下来进行修复。而一旦DNA复制的时间太长,细胞就会终止分裂,甚至开始死亡。因此顺铂等目前常用的化疗药物,起作用的方式都是对DNA造成损伤。

 

这一方法简单粗暴,短期内也能达到治疗的目的。但问题在于,癌细胞里并不只有一种DNA复制系统。通常情况下,它们会使用“高保真”的复制系统,确保DNA复制的准确性。然而在化疗药物的作用下,这套“高保真”系统就会运作不畅。此时,癌细胞会掏出备用方案,匆匆把DNA复制完事,而不怎么考虑复制的准确性。因此它在复制后,会引入许多DNA突变。

 

看到这里,读者朋友们可能就明白为啥癌细胞会对化疗耐药了——显然,这种备用方案不但能让癌细胞在化疗作用下存活,还会带来大量突变。在化疗的“筛选”下,存活下来的,都是耐药的癌细胞。

 

▲本研究的图示(图片来源:参考资料[1])

 

由此可见,针对这种备用的DNA复制方案,或许就能避免癌细胞对化疗产生耐药。先前,科学家们发现,一种叫做Rev1的蛋白质是这一方案的关键,2010年的一篇论文中,研究人员们也已成功使用RNA干扰的方法,降低了这一蛋白的表达。随后,针对淋巴瘤和肺癌的小鼠模型,化疗果然变得更为有效!即便癌症随后出现复发,使用同一种化疗药物,依旧可以对其进行治疗,而不会产生耐药性。这些结果也验证了该思路的可行性。

 

但开发RNA干扰药物,实在太困难了,至今,也只有一款RNA干扰药物获批问世。为此在这项研究中,科学家们希望找到能够抑制Rev1功能的小分子药物。由于缺乏明显的结合位点,人们先前在这一方向上的尝试并未取得成功。

 

在本研究中,科学家们决定进行一次大规模的筛选。他们尝试了一万多种小分子化合物,并意外地发现,其中一种叫做JH-RE-06的分子有望取得成功。随后,他们使用X射线晶体学的方法,搞明白了背后的机理——原来,JH-RE-06就像“胶水”一样,能把两个Rev1蛋白“粘”在一块,从而抑制Rev1的功能。理论上说,在这种“胶水”的作用下,癌细胞无法顺利启动备用方案,从而会被化疗所杀死。

▲JH-RE-06能将两个Rev1“粘”在一块(图片来源:参考资料[3];Credit:Pei Zhou)

 

这一设想很快在实验中得到了验证。在人类癌症细胞系里,JH-RE-06能增强多种化疗的效果,有效杀死癌细胞。此外,癌细胞的突变也得到了明显抑制,表明JH-RE-06能避免耐药性的产生。更可喜的是,这一分子在小鼠模型中也展现了其功效。它不仅让肿瘤停止生长,还延长了小鼠的寿命。

 

在这些积极结果的激励下,研究人员们目前正在不断优化JH-RE-06的药理特性,以求让它有朝一日用于人类病患。对此,科研人员坦诚还有不少的工作要做。

 

参考资料:

[1] Jessica L. Wojtaszek et al., (2019), A Small Molecule Targeting Mutagenic Translesion Synthesis Improves Chemotherapy, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.028

[2] Drug makes tumors more susceptible to chemo, Retrieved June 6, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/miot-dmt060419.php

[3] A molecular glue to overcome cancer drug resistance? Retrieved June 7, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/du-amg060719.php


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