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肿瘤恶液质的定义与分期：国际共识
发表于：2019-04-17 作者：admin 来源：本站 点击量：10590
翻译 张茂杰
为制定肿瘤恶液质的定义和分类框架，一个专家小组参与了一个正式的共识过程，包括讨论组和两轮德尔菲（Delphi）专家函询。肿瘤恶液质被定义以持续性骨骼肌丢失（伴有或不伴有脂肪组织丢失）为特征，不能被常规营养支持完全缓解，逐步导致功能损伤的多因素综合征。它的病理生理学特点是因食物摄入减少和异常代谢导致的负氮平衡和负能量平衡。恶病质的诊断标准是体重减轻超过5%，或者根据当前体重和身高，体重下降超过 2%。（体重指数[BMI]<20 kg/m²）或骨骼肌丢失（肌萎缩）。这种多因素综合征通过不同的阶段：恶液质前期、恶液质期，逐渐发展为恶液质难治期。严重程度可根据 BMI 值结合持续体重丢失程度进行分级。分类评定和临床管理应包括以下内容：厌食或饮食摄入减少、分解代谢增强、肌肉质量和力量、身体机能和心理障碍。对肿瘤恶病质的定义和分类框架达成共识。验证后，将会协助临床试验设计，制定实践指南，最终进行常规临床管理。
引言
长期以来，恶液质被认为是癌症的副作用。它与削弱身体机能，降低抗肿瘤治疗耐受性，和降低生存率息息相关。癌症患者体重减轻的现象很少得到识别、评估或治疗。因此，恶病质代表着未得到满足的重要需求。
严重肌肉萎缩，持续性分解代谢、身体机能差和转移难治性疾病的患者不太可能从多模式治疗得到临床症状的改善有。在这个阶段，治疗的目的是缓解症状，减轻病人和家属的痛苦。在这个范围内，识别恶病质的发作，通过干预降低或延迟它的效果是可以实现的。然而，要做到这点，需要对恶液质进行定义并识别其诊断指标。
目前恶液质的临床治疗是有限的、复杂的。涉及各种不同的过程机制，在制定管理计划之前，最好根据重要性和可逆性对其进行评估和排序。然而，日常管理还没有达到这样的熟练度。此外，大多数随机试验是研究单一药物对未经选择、任何病因中出现体重减轻的患者。更复杂的特征化将有利于个体患者，并提高试验结论的可信性。
尽管我们对恶液质的理解在过去的十年里取得了进展，但是缺乏定义、诊断标准和分类阻碍了临床试验和临床实践的进展。一个适用于成人和儿童所有类型恶病质的一般定义已经提出，但是相关诊断标准不是肿瘤特异性的或是尚未得到验证的。另外两个肿瘤恶液质的定义也被提出，但这两个定义都是基于单中心经验，不遵循任何正式的共识过程。
本文的目的是通过一个正式的共识过程，建立一个针对肿瘤恶液质的定义、诊断标准和分类系统。其目的不是在一个明确的指导方针上达成一致，因为精确的界定仍有待商榷。该项目的附加价值来源于与临床管理、试验设计、教育和策相关的肿瘤特定关注点。
方法如图 1 所示的 Delphi 方法（头脑风暴、缩小范围和量化）。临床肿瘤恶液质研究的专家（医学和外科肿瘤学家、姑息医学专家和营养学家）是基于发表刊物、临床肿瘤恶液质研究或 3 期临床试验、参与临床癌症恶病质同行评审小组的主导地位确定的。
癌症相关症状评估和分类的关键个体，欧洲姑息治疗研究协作组织（EPCRC）、恶液质与消瘦失调协会、国家癌症研究所（NCRI）、姑息治疗临床研究组（英国）、欧洲临床营养代谢学会恶液质专题组参与了这项研究。
在这个过程的第一步，讨论小组（头脑风暴和缩小范围）讨论了在日常实践中管理恶液质、指导临床决策的关键因素。第二步的讨论是基于第一轮的合并调查结果和文献综述的证据，重点关注指导临床实践的因素和对恶液质评估的建议。
通过使用 1 分（不同意）到 10 分（同意）的量表，将协商一致意见草案分发给匿名评级机构。这些结果是对共识声明的综合和修改，并对每一次修订作出详细解释。然后将第一轮的匿名结果循环评分、评论，对第一轮评分为 7 分或 7分以下的声明提出修订建议。最后的修订是从这一步衍生出来的。预先确定的平均分为 7 分或更多（离群值为 3 分或更少：定义为分数小于 4 分）用于定义共识。
图 1：共识流程的导图
共识定义与诊断
恶液质：以持续性骨骼肌丢失（伴有或不伴有脂肪组织丢失）为特征，不能被常规营养支持完全缓解，逐步导致功能损伤的多因素综合征。病理生理学特征表现为因摄食量减少以及代谢异常导致负氮平衡和负能量平衡。
诊断共识如下所示：
分期阶段
恶液质是一个连续的过程，临床可分为三期：恶液质前期、恶液质期和难治性恶液质期（图 2）。但并不是所有的患者都要经历这三期。恶液质前期，在体重非自愿性丢失（≤5%）之前可通过早期临床和代谢症状（如厌食和糖耐量受损）诊断。进展风险取决于肿瘤类型和分期、系统性炎症的存在、低摄入量、对抗癌治疗的无反应（耐药性）。近 6 个月体重减轻≥5%或 BMI＜20 kg/m²和持续体重丢失超过 2%，或者肌肉萎缩，持续性体重丢失>2%，但是并未进入难治阶段。在难治性恶液质中，可能由于晚期癌症或快速恶化的癌症对治疗无反应而具有临床难治性。这一阶段与活跃的分解代谢有关，主动采取措施控制体重丢失已经为时已晚。恶液质难治期的特征是 WHO 得分 3 或 4，预计生存期不到 3 个月。肠外营养的负担大大超过了其带来的任何益处。治疗干预通常侧重于减轻恶液质的后果和并发症，如症状控制（食欲刺激、恶心或患者家庭与饮食相关的痛苦）。
恶液质是一个范畴，并非所有的患者都会经历其中的每一个阶段。目前，还没有强有力的生物标志物来判定那些处于恶液质前期的患者可能进一步发展的阶段或是恶化的速度。而是否处于恶液质难以治疗的阶段主要基于患者的临床特征和情况来定义。BMI=体重指数。
严重程度
•近 6 个月体重减轻≥5%（排除单纯饥饿）•BMI<20，且体重丢失>2%；或•四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症标准（男性<7.26 kg/m²；性<5.45 kg/m²），同时体重丢失>2%消耗的严重性可根据体重下降的速度、能量储备、蛋白质消耗的速度，以及初始储备等进行分类。例如同样是 BMI 值减少 5 kg/m2，初始 BMI 为 22 kg/m2患者的恶液质较 BMI 为 35 kg/m2 的要严重。另外，同样的 BMI 和丢失程度，相比于肌肉群正常的患者，伴有肌肉丢失出现的患者风险要大。
评估
恶液质的评估包括以下几个方面：厌食或摄食减少；分解代谢增加；肌肉质量和力量；以及患者恶液质发展状况的影响。患者个体化管理方案可以基于患者的基线特征和最有可能导致体重减轻的机制及其潜在可逆性着手。
厌食或摄食减少
应评估导致摄食量减少的潜在因素。这些症状包括进食动力下降、化学感觉障碍（如味觉和嗅觉障碍）、上消化道运动能力下降（如早期饱腹感和恶心）和消化道运动障碍（便秘治疗后）。应定期评估摄食量（尤其是蛋白质），至少是患者对自己摄食量的估计。有时候将蛋白质和卡路里的摄入量进行量化可能比较适。摄食减少的第二个原因，比如口腔炎、便秘、呼吸困难、疼痛和不良的饮食习惯，应该尽早意识到这些原因，因为它们可能较容易改善。
分解代谢增加
恶液质的一个关键可变分量是由肿瘤代谢直接引起的分解代谢过度、全身炎症或其他的肿瘤介导效应。广泛认可的全身炎症指标是血清 C 反应蛋白（CRP）。
但是即便没有明显的全身炎症，也可能有恶液质，因此还应评估反映分解代谢的间接指标，如对化疗的响应性和进展率。没有就其他促进分解代谢的因素达成共识，这些因素包括胰岛素抵抗、长期大剂量皮质类固醇治疗、性腺功能减退和增加静息能量消耗。分歧不在于这些因素的相关性，而是与证据不足、临床实用性和成本有关。
肌肉和力量
虽然提倡对肌肉和力量进行常规评估，但在方法论方面没有形成明确的共识。肌肉质量评估的优先顺序是横截面成像（CT 或磁共振成像（MRI））、双能 X 射线成像（DEXA）、人体测量（中臂肌肉面积）和生物阻抗分析。最后一种方法只对体躯成分没有明显改变的患者进行组间比较有用。实际操作上，测试肌肉强度，上肢握力测力法优于下肢伸展强度测试法。
机体功能与心理社会的影响
机体功能和心理社会的影响都需要进行评估。为了评估对身体功能的影响，建议对身体活动进行常规评估。例如，欧洲癌症研究和治疗组织[EORTC]生活质量调查表[QLQ]-C30 或患者完成东方肿瘤合作组调查表。其他方法按照偏好顺序依次是医师的报告（如卡诺夫斯基评分），客观方法，如活动量表和特定活动清单。恶病质的心理社会影响也应通过以下问题进行常规评估：“你对自己的不进食感到有多痛苦”或“你对摄食和体重丢失有没有感到压力、内疚或相关的压力”。
图 3 是基于共识的管理算法。已建立的工具，如患者生成营养主观整体评估法可以提供详细评估所需的部分信息（不是全部）。本工作组的进一步目标是建立一个全面而简单的患者临床评估框架。
应对患者进行恶液质筛查，然后进行详细评估。所有患者都需要最佳的肿瘤和一般医疗管理。一旦患有恶液质的患者进行了表型分析，就可以建立详细的多模式管理计划（包括营养，运动，抗炎症策略和其他辅助手段）。
小结
恶病质仍然是一种具有挑战性的临床综合征，重要性在于其患病率和对患者生活质量和寿命的严重不良影响。目前的共识定义聚焦在摄食减少和异常代谢之间的复杂相互作用，并确定骨骼肌丢失是患者机体功能损害的关键。着重强调了骨骼肌质量既可作为该综合征的标志物又可作为重要治疗靶点的概念。因此，共识的诊断标准不仅仅是体重丢失，包括（如果可能的话）直接测量肌肉。共识恶液质分期为早期多模式干预（恶液质前期）或症状控制干预（难治性恶液质期）提供了背景。严重性分类强调了一个概念，即体重（或肌肉）的减少可以由一个低出发点混合而成。最后，共识强调了厌食、肿瘤进展、全身炎症、肌肉质量和机体功能降低以及恶液质综合征的心理社会后遗症的重要性。
目前对肿瘤恶液质的定义与最近由 Evans 和同事提议的一般定义大致相当。然而，关键的区别在于需要对未来临床试验的入组标准或结果指标进行具体说明；因此，目前的重点是骨骼肌质量的丢失和相关的机体功能损害。在晚期癌症中，低肌肉量很常见的，是死亡率的独立预测因子，它不局限于看起来很瘦的病人。例如，在患有晚期胰腺癌的肥胖患者中，低肌层是一个独立的不良预后指标。在化疗期间，肌萎缩患者似乎容易产生毒性效应，需要减少剂量或延迟治疗（从而降低治疗效果）。目前共识倾向于与标准规范相关的肌层测量值。对于恶病质的最佳指标是肌肉质量丢失还是低体肌密度，仍有待商榷。众所周知，瘦体重或体细胞质量是由各种组织组成的，这些组织可以在不同的恶液质进程中被破坏。除了骨骼肌，其他组织也具有潜在的重要作用，如心肌、免疫系统和肝脏。
以前肿瘤恶液质诊断标准集中在任意最小体重丢失程度（5-10%）。这种体重丢失在多大程度上可作为肌肉萎缩的替代标志物或确定的瘦体重尚不清楚。明确这些变量值可以通过从当前的大量数据中确定与有意义的以患者为中心的结果（如功能丧失或生存率下降）相关的最佳值，从而确定此类变量的量值。或者，诊断标准的依据基础可能来自药物试验的准入标准，这些标准已经显示出明显的治疗效果。然而不幸的是，到目前为止还没有此类与肿瘤恶液质有关的试验，因此目前共识中建议的标准仍然是主观的。显然，对于某些特殊人群，定义和诊断标准可能需要做出修改（例如，性别、年龄和种族），一般验证过程必须包括这一项。
目前的共识试图对恶病质的发展轨迹进行明确的分类，其难以察觉的发生（恶液质前期）和难治性恶液质期。显而易见的是体重丢失在消瘦状态下达到极值，这与恶液质最初微妙的早期表现不同。然而，在肿瘤恶液质研究中，对这些不同状态的关注却非常少。2010 年初，一份出版物试图对恶液质前期进行定义，据我们所知，本次共识小组首次提出难治性恶液质的概念。必须定义恶液质的早期表现，以识别有风险的个体，并进行预防性干预。轻微地体重丢失是一个先兆，然而，预测恶液质发展的关键生物学标志仍有待准确确定。
另一方面，有必要确定那些不太可能从逆转肌肉和体重丢失的干预中获益的人。难治性恶液质患者应积极治疗管理症状控制和减轻恶液质相关的痛苦。对治性恶液质的诊断标准有待进一步研究。目前来讲，这一阶段恶液质的临床定义强调对抗癌治疗无反应，生存期少于 3 个月，持续的分解代谢呈指数级增加。这些考虑因素与大多数关于晚期癌症患者的积极营养支持（如肠外营养）的临床实践指南相一致，作为治疗起始的禁忌症。在死亡前 100 天内，转移性结直肠癌患者的肌肉和脂肪组织的高消耗率与抗治疗性转移性疾病的不受控制的生长有关在这段时间内，患者有 91%的几率发生快速肌肉萎缩，6%的几率出现稳定的肌肉肿块， 2%的几率出现骨骼肌肿块。难治性一词描述了进入癌症发展阶段的患者的不同严重程度的恶液质，医疗和伦理方面的考虑改变了干预的速度和重点临终护理团队通过早期和反复的咨询可以帮助这些患者。重要的是要认识到，往往是病人的整体健康状况，而不是恶液质的严重程度使他们难以治愈。以往许多恶液质干预试验的一个缺点是将晚期患者与早期患者一起纳入。肿瘤恶液质临床试验的准入标准通常允许任何程度的体重丢失超过一个单一的割点，这有助于将体重丢失范围极广的患者群体作为一个整体进行分组。根据预期存活 6 个月以上的入选标准，可以推断出对难治性恶液质问题的认识。然而，这样的预测是非常不可靠的，并且没有排除随机分组中有相当一部分将会在几个星期内死亡的患者的参与。
此次共识强调了肿瘤恶液质分期的严重性系统的必要性。与其他疾病一样，体重相关的异常通常是分级的，在这种情况下，缺乏肿瘤恶液质的分级或严重程度分类系统似乎是一个明显的疏漏。目前普遍接受的体重超重的等级和严重的肥胖系统最近被提议用来帮助常规临床实践决策。体重丢失也是分级的，对肿瘤学家来说一个众所周知的例子就是不良事件的通用术语标准，它分为三个等级定总体重丢失：5%、10%和 20%。目前的共识建议严重程度应根据体重减轻程度和当下的体重指数进行分级。肿瘤恶液质的严重程度分类应进一步围绕该系统对治疗毒性、生活质量、住院治疗和生存率等结果的预测值展开。未来新数据的收集需要国际协作，以获取具有代表性的人群。数据采集可能包括当前共识评估中确定的要素（即体重史、身体组成和炎症标志物）、相关人口统计学和疾病相关特征以及结果。储存生物样本（如血液、尿液和 DNA）更有价值。
目前共识确定了部分评估的总体范围：厌食或减少食物摄入，分解代谢增强，肌肉质量和力量，恶液质的功能和心理社会效应等。人们一致认为，味觉和嗅觉异常会限制食物摄入量，并且这些可以独立于治疗副作用；早期饱腹感和远端胃肠道运动障碍的管理对于优化食物摄入至关重要；评估和维持适当的蛋白质摄入同样很重要。血清 C 反应蛋白是一种重要的生物标志物，但也要认识到恶液质可以存在于没有明显的全身性内吞作用的情况下。人们一致认为测量肌肉质量必须解释为与身体功能相关，尽管肌肉强度可能仅与整体功能间接相关，但这通常是一个有用的预后指标。最后，一致认为，恶液质的效果不仅应考虑到整体身体功能，而且应定期评估心理社会效应。
尽管可以就评估变量达成广泛共识，但对于不同技术的局部可用性、分配的评估时间以及常规护理与研究所需的不同关注点，存在不同意见。预计，将开发更实用的常规临床分类方法和更复杂的严格研究分类方法。
总之，本文提出了一种新的肿瘤恶液质诊断和分类系统，该系统与肿瘤 TNM分期系统具有相似性。与 TNM 系统一样，本提案的重要性不在于具有决定性，而在于提供一个可以随时间演变的框架。经过一段时间的验证，这一新的分类系统应该可以得到修改。这为引入新的干预措施提供一种机制，以改善肿瘤恶液质的前景。
本文来源Review，翻译 张茂杰，如有侵权请联系我们删除。
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